Формирование нейроэндокринной системы регуляций в онтогенезе и ее роль в развитии организма

Дифференцировка нейрона и ее регуляция "сигнальными" молекулами (классические нейротрансмиттеры, нейропептиды, гормоны и др.).

Продемонстрировано, что нейросекреторные пептидергические и моноаминергические нейроны образуются из клеток-предшественниц вскоре после закладки нервной системы. После этого в них сначала экспрессируются специфические гены и синтезы, а затем формируются структурно-функциональные связи с другими нейронами, кровеносными сосудами и желудочками мозга. Доказано, что реализация генетической программы дифференцирующегося нейрона регулируется сигнальными молекулами, причем в определенные критические периоды развития. В частности моноамины ингибируют пролиферацию клеток- предшественниц, стимулируют миграцию нейронов, ингибируют экспрессию генов пептидов, оказывают долгосрочное (импринтинговое) влияние на дифференцирующиеся пептидергические нейроны (Ugrumov, J. Chem. Neuroanat., 2009; Ugrumov, Neurochem.Res., 2010 Izvolskaia et al., Brain Struct. Funct. 2009; Abramova et al., Brain Struct Funct. 2011)

Пластичность "химического" фенотипа дифференцирующегося и дифференцированного нейрона и ее регуляция сигнальными молекулами во взрослом организме в норме, экстремальных состояниях и при патологии.

Изучаются молекулярно-генетические механизмы обратимого изменения химического фенотипа нейрона, т.е. смены специфических синтезов в зависимости от степени активации нейрона и изменения межклеточного состава сигнальных молекул в различных функциональных состояниях организма - от нормы до патологии. Обнаружено новое в нейрофизиологии и нейроэндокринологии явление - продукция классических нейротрансмиттеров - моноаминов нейронами, экспрессирующими одиночные комплементарные ферменты их синтеза, что рассматривается как компенсаторная реакция при функциональной недостаточности моноаминергических нейронов. Эти данные позволяют пересмотреть общепринятые представления о патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона и использовать их для поиска новых лекарственных веществ (Ugrumov, Adv.Pharmaсol., 2013; Ugrumov et al., 2014).

Формирование нейроэндокринной системы регуляций в онтогенезе и ее роль в развитии организма.

Изучается развитие в онтогенезе различных элементов нейроэндокринной системы - периферических эндокринных желез, гипофиза и мозга, включая гипоталамус, как контролирующего звена нейроэндокринной регуляции. Особое внимание уделяется клеточно-молекулярным механизмам формирования структурно-функциональных взаимоотношений между отдельными элементами нейроэндокринной системы на основе прямых и обратных связей роли синтезируемых ими сигнальных молекул в регуляции развития отдельных органов и целостного организма. Сформулирована и доказана гипотеза авторов, согласно которой развивающийся мозг в период онтогенеза от образования нейронов до формирования специфических межнейрональных связей и гематоэнцефалического барьера функционирует как гигантская полифункциональная эндокринная железа. Предполагается, что в этот период онтогенеза, в отличие от взрослого состояния, сигнальные молекулы, синтезирующиеся в мозге и поступающие в общую систему циркуляции, оказывают прямое (парааденогипофизарное) эндокринное морфогенетическое влияние на развитие периферических органов и самого мозга (ауторегуляция. Это предположение в самое последнее время получило первые экспериментальные доказательства (Ugrumov, 2010; Ugrumov et al., 2012).

Нейродегенеративные заболевания - экспериментальное моделирование, этиология и клеточно-молекулярные аспекты патогенеза.

В рамках этого направления развивается концепция, согласно которой при нейродегенеративных заболеваниях, обусловленных в частности гибелью дофаминергических нейронов (болезнь Паркинсона, синдром гиперпролактинемии), включается механизмы пластичности мозга, среди которых важнейшая роль принадлежит кооперативному синтезу дофамина недофаминергическими нейронами. Для изучения этой проблемы авторами проекта созданы оригинальные экспериментальные модели двух нейродегенеративных заболеваний – болезни Паркинсона и гиперпролактинемии. На этих моделях впервые показано, что при функциональной недостаточности дофаминергических нейронов в недофаминергических нейронах начинается экспрессия по одному из комплементарных ферментов синтеза дофамина. Это приводит к дополнительному компенсаторному синтезу дофамина парами нейронов, экспрессирующих комплементарные ферменты синтеза этого нейротрансмиттера, по конвейерному принципу. Дефицит дофамина, возникающий при гибели дофаминергических нейронов также компенсируется за счет изменения функциональной активности сохранившихся дофаминергических нейронов, направленных на поддержание нормальной концентрации этого нейротрансмиттера в межклеточном пространстве, включая синапсы (Ugrumov, 2009; Ugrumov et al., 2011, 2014; Ugrumov, 2013).

Нейродегенеративные заболевания – разработка доклинической диагностики и превентивного лечения болезни Паркинсона. Учитывая то, что специфические симптомы нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, появляются через много лет после начала патологического процесса и гибели подавляющего большинства специфических нейронов, т.е. фактически при отсутствии мишеней для фармакотерапии, стратегия современных медико-биологических исследований предполагает разработку доклинической диагностики и превентивного лечения, направленного на замедление гибели нейронов и продления период комфортной жизни потенциального больного. В последние годы проводятся экспериментальные и клинические исследования в этом направлении. При этом впервые разработаны экспериментальные модели доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона, на которых осуществляется поиск периферических биомаркеров (кровь, ликвор и др.) доклинической стадии и поиск клеточно-молекулярных триггеров, запускающих паркинсонические нарушения моторного поведения и являющихся потенциальными мишенями для фармакотерапии. Параллельно поиск периферических биомаркеров для разработки ранней диагностики болезни Паркинсона осуществляется у больных с только что проявившимися симптомами, причем до начала их специфического лечения. (Угрюмов М.В. (ред.) «Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты» М. Наука. 2010; Ugrumov, 2013).