Нежелательные реакции

Желудочно-кишечный тракт. В настоящее время установлено, что на фоне приема НПВС могут развиваться поражения любых отделов ЖКТ — от нижней трети пищевода (при наличии гастроэзофагального рефлюкса) до дистальных отделов толстого кишечника, энтеропатии. Но наиболее часто отмечаются поражения в антральном отделе желудка и луковице 12-перстной кишки. При лечении препаратами данной группы у 30–40% больных отмечаются диспептические расстройства, у 10–20% — эрозии и язвы желудка и 12- перстной кишки, у 2–5% — кровотечения и перфорации.

В настоящее время выделен специфический синдром — НПВС-гастропатия. Его появление, с одной стороны, связано с локальным повреждающим влиянием препаратов на слизистую оболочку желудка и кишечника, усилением проницаемости клеточных мембран, снижением биосинтеза желудочной слизи. С другой стороны, он обусловлен ингибированием ЦОГ-1 и подавлением синтеза физиологических ПГ, в результате чего не контролируется синтез соляной кислоты, уменьшается выработка бикарбонатов, нарушается кровообращение слизистой оболочки желудка. Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:

1) торможение синтеза простагландинов в слизистой;

2) уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;

3) появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование.

Факторами риска развития НПВС гастропатий являются: возраст старше 60 лет, женский пол, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, высокие дозы или одновременный прием двух и более препаратов этой группы.

Среди всех НПВС наиболее выраженным гастротоксическим действием обладают ацетилсалициловая кислота, индометацин, пироксикам, кетопрофен, этодолак. Больным, имеющим в анамнезе заболевания ЖКТ, использовать эти препараты строго противопоказано.

Методы улучшения переносимости НПВС.

С целью улучшения переносимости и сведения к минимуму ульцерогенного действия НПВС рекомендуется комбинирование их приема с ингибиторами протонной помпы, Н₂-гистаминоблокаторами или гастропротекторами; изменение тактики дозирования НПВС (снижение дозы), применение кишечно-растворимых лекарственных форм препаратов или пролекарств (например, сулиндака), а также переход на парентеральное, ректальное или местное введение НПВС. Однако так как НПВС-гастропатия является не столько местной, сколько системной реакцией, данные подходы не стали решением проблемы. Рекомендуется применение селективных НПВС, которые избирательно блокируют ЦОГ-2 и в терапевтических дозах не оказывают существенного влияния на ЦОГ-1. Так, преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, этодолак, набуметон и нимесулид обладают благоприятным профилем гастротоксичности. В настоящее время широко применяются в клинической практике специфические ингибиторы ЦОГ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, которые практически не оказывают негативного влияния на ЖКТ.

Высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е₂ – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв, как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол.

Почки. Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.

I. Путем блокады синтеза ПГ-Е₂ и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.

II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. парацетамол. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

Факторами риска нефротоксичности являются возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, подагра, атеросклероз, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

Наибольшей нефротоксичностью среди НПВС обладают парацетамол, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенопрофен, пироксикам. Эти препараты не рекомендуется назначать больным с нарушениями функции почек: хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом и др. В этих случаях может быть рекомендовано применение препаратов с умеренной нефротоксичностью, например, сулиндака, мелоксикама, нимесулида.

Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

К факторам риска гепатотоксичности НПВС относят пожилой возраст, нарушение функции почек, употребление алкоголя, прием других гепатотоксических препаратов.

Гепатотоксическое действие наиболее часто отмечается на фоне приема диклофенака, нимесулида, фенилбутазона, сулиндака, парацетамола, индометацина, что ограничивает применение этих лекарств у больных, имеющих в анамнезе заболевания печени. Для этих больных рационально использование коксибов, мелоксикама, кетопрофена.

Гематотоксичность: проявляется апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом, метгемоглобинемией (парацетамол). Наиболее выраженное угнетающее действие на систему кроветворения имеют парацетамол, индометацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, фенопрофен.

Коагулопатии: проявляется в виде желудочно-кишечных кровотечений (большинство НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени).

Аллергические реакции гиперчувствительности: сыпи, крапивница, эритема, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит, которые наиболее часто возникают при применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, фенилбутазона, клофезона. Высокому риску развития реакций гиперчувствительности к НПВС подвергаются пациенты с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и бронхиальную астму;

Бронхоспазм: «аспириновая» астма (или синдром Видаля) развивается чаще всего при приеме ацетилсалициловой кислоты и ее производных. Причинами бронхоспазма может быть преимущественное образование лейкотриенов и тромбоксана А₂ из арахидоновой кислоты, а также торможение синтеза ПГ-Е₂-эндогенных бронходилататоров.

Ототоксичность вызывают салицилаты.

Пролонгация беременности и замедление родов. Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е₂ и ПГ-F_2a) стимулируют миометрий (преимущественно неселективные НПВС за счет влияния на ЦОГ-1).

Тератогенность, в частности, преждевременное закрытие артериального протока у плода. Все НПВС не рекомендуется принимать при беременности, наибольшим тератогенным действием обладают индометацин, салицилаты, аминофеназон.

Ретинопатии и кератопатии — в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.

Возможны мутагенность и канцерогенность. НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных патологических изменений у плода. При наличии показаний рекомендуется использовать производные пропионовой (ибупрофен, флурбипрофен) или фенилуксусной (диклофенак) кислоты, которые имеют короткий период полувыведения и образуют инертные метаболиты.

Гипертензивный эффект НПВС обусловлен несколькими механизмами: снижением натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции ионов натрия; повышением почечной резистентности за счет угнетения синтеза ПГ, обеспечивающих почечный кровоток; увеличением высвобождения норадреналина из нервных окончаний; снижением клубочковой фильтрации и почечного кровотока, активацией ренин-ангиотензиновой системы, повреждением паренхимы почек («анальгетическая нефропатия»); увеличением секреции эндотелина; минералокортикоидной активностью ряда НПВС (например, фенилбутазона).

Развитие сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений гемостаза – необходимо соблюдать осторожность при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 (особенно рофекоксиба), так как в последние годы у этой группы НПВС была обнаружена способность вызывать кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения. Это связано с угнетением синтеза простациклина в эндотелии сосудов. Продукция тромбоксана при этом не снижается, и возникает дисбаланс в системе тромбоксан-простациклин (в пользу тромбоксана). К побочным реакциям, обусловленным применением ингибиторов ЦОГ-2, относятся артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения сердечного ритма, тромбоэмболические явления, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные кровотечения и другие. Считается целесообразным отказаться от применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения.

Факторами риска гипертензивного действия НПВС являются пожилой возраст, застойная сердечная недостаточность, реноваскулярная гипертензия, цирроз печени. Не следует использовать у таких больных пироксикам, фенилбутазон, индометацин, рофекоксиб; рекомендуется использование кетопрофена, ибупрофена, мелоксикама.

Неврологические и психические – индометацин, фенилбутазон могут вызывать головную боль, головокружение, расстройства внимания, тремор рук, депрессию и даже психозы, поэтому их не рекомендуется назначать людям, профессия которых требует повышенного внимания и быстрых реакций. При применении ибупрофена, сулиндака, особенно у больных красной волчанкой, возможно развитие асептического менингита. Отмечается, что длительное применение НПВС может привести к нарушениям памяти.