Главная Случайная страница


Полезное:

Как сделать разговор полезным и приятным Как сделать объемную звезду своими руками Как сделать то, что делать не хочется? Как сделать погремушку Как сделать неотразимый комплимент Как противостоять манипуляциям мужчин? Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами Как сделать идею коммерческой Как сделать хорошую растяжку ног? Как сделать наш разум здоровым? Как сделать, чтобы люди обманывали меньше Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили? Как сделать лучше себе и другим людям Как сделать свидание интересным?

Категории:

АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника






Краткая функциональная характеристика наиболее изученных цитокинов





Цитокины представляют собой группу эндогенных регуляторов белковой природы, продуцируемых определенными клетками и имеющих отношение к

ü регуляции иммунного ответа,

ü осуществлению взаимодействия между различными иммуннокомпетентными клетками при реализации иммунного ответа,

ü уничтожению некоторых антигенных субстанций (в частности, опухолевых клеток)

ü регуляции кроветворения,

ü течению воспалительного процесса.

 

В настоящее время обнаружено и в определенной степени изучено около 40 цитокинов, продуцируемых определенными клетками организма:

ü различными разновидностями лейкоцитов,

ü тучными клетками,

ü фибробластами,

ü эндотелием сосудов,

ü ретикулоэпителиоцитами тимуса,

ü ретикулярными клетками красного костного мозга и рядом других.

 

Цитокины принимают участие в регуляции иммунного ответа на всех этапах его развития:

· пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,

· переработка и презентация антигена в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующих клеток,

· пролиферация антигенчувствительных лимфоцитов,

· дифференцировка В-клеток в плазматические,

· переключение синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой,

· обеспечение созревания предшественников Т-киллеров до зрелых эффекторов,

· индукция цитотоксичности у макрофагов.

· некоторые из цитокинов активно участвуют в воспалительной реакции и острофазном ответе, обеспечивая элиминацию опухолевых клеток.

 

На основании структурных особенностей и биологического действия все цитокины делят на несколько самостоятельных групп:

· гемопоэтины

· интерфероны

· цитокины суперсемейства иммуноглобулинов (характеризуются доменной организацией подобно таковой цепей иммунноглобулинов)

· цитокины семейства факторов некроза опухолей (ФНО)

· хемокины.

 

Иммуннорегуляторное действие цитокинов начинает проявляться преимущественно при антигенной или митогенной стимуляции и носит разнонаправленный характер в зависимости от иммуннологической ситуации и типов клеток, принимающих участие в иммунных реакциях. Наиболее изученными цитокинами являются следующие.



Интерлейкин-1. Синтезируется:

· фагоцитирующими (т.е. активными) макрофагами,

· микроглией,

· эндотелиальными клетками,

· отчасти Т- и В-лимфоцитами,

· фибробластами,

· естественными киллерами,

· кератиноцитами,

· нейтрофилами.

 

При этом активация продукции интерлейкина-1 в этих клетках стимулируется различными индукторами, в качестве которых могут выступать компоненты клеточной стенки бактерий и цитокины, появляющиеся в очаге воспаления. Биологические эффекты интерлейкина-1 реализуются через взаимодействие с рецепторами, представленными на поверхности клеток-мишеней, в качестве которых могут выступать:

· Т-хелперы,

· В-лимфоциты,

· макрофаги,

· естественные киллеры,

· нейтрофилы,

· фибробласты,

· базофилы и тучные клетки,

· эндотелий сосудов

· ряд других клеток (в том числе, клетки печени, поджелудочной железы, мозга, мышечной ткани, опухолевые клетки).

 

Одним из наиболее существенных эффектов интерлейкина-1 является стимуляция пролиферации антигенчувствительных Т-лимфоцитов, индуцируемая опосредованно путем стимуляции синтеза интерлейкина-2 и интелейкина-4 Т-хелперами, а также рецепторов к этим интерлейкинам в клетках-мишенях. Кроме того, интерлейкин-1 оказывает опосредованное стимулирующее влияние на антигензависимую дифференцировку стимулированных антигеном В-лимфоцитов путем усиления синтеза в них рецепторов к интерлейкину-2. Наконец, интерлейкин-1 помимо участия в специфическом иммунном реагировании, принимает участие и в реализации неспецифических защитных механизмов (участвует в формировании местной воспалительной реакции и острофазного ответа при инфекционном поражении, стимулирует фагоцитоз, хемотаксис, цитотоксичность макрофагов, оказывает хемотаксическое действие на нейтрофилы, стимулирует частичное выделение содержимого их гранул в межклеточные пространства, индуцирует дегрануляцию тучных клеток и базофилов, стимулирует продукцию гепатоцитами компонента С3 системы комплемента и фактора В). Влияние интерлейкина-1 на красный костный мозг заключается в стимуляции пролиферации полипотентных предшественников гемопоэза, а на эндотелиальные клетки сосудов – в стимуляции их пролиферации, изменении экспрессии поверхностных эндотелиальных антигенов, усилении адгезии различных лейкоцитов на поверхности эндотелия.

 

Интерлейкин-2. Вырабатывается:

· Т-хелперами,

· Т-клетками воспаления

· окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами

· кроме того, около 20% интерлейкина-2 продуцируется Т-киллерами.

Секреция интерлейкина-2 стимулируется:

· антигенами, взаимодействующими с Т-лимфоцитами

· гормонами тимуса (в частности, тимозином)

· повышением внутриклеточной концентрации кальция в Т-лимфоцитах, продуцирующих интерлейкин-2.



 

Мишенями регуляторного действия интерлейкина-2 являются следующие типы клеток, имеющие специфические рецепторы к данному цитокину:

· различные субпопуляции Т-лимфоцитов

· В-лимфоциты

· макрофаги

· естественные киллеры.

 

Основным эффектом интерлейкина-2 на покоящиеся и стимулированные антигеном клетки является стимуляция их пролиферации,в связис чем его рассматривают как типичный ростовой фактор клеток лимфо-миелоидного комплекса. В частности, интерлейкин-2 стимулирует рост Т-, В-клеток, естественных киллеров.

 

Интерлейкин-3(мультипотентный колониестимулирующий фактор). Продуцируется:

· преимущественно Т-хелперами

· отчасти Т-киллерами

· ретикулоэпителиоцитами тимуса.

 

Служит ростовым фактором для многих гемопоэтических клеток на ранних этапах их дифференцировки. В частности, способствует образованию из ранних предшественников всех гемопоэтических ростков дифференцировки:

· лимфоидного (стимулирует дифференцировку предшественников лимфоцитов как до стадии пре-Т-клеток, так и до стадии пре-В-клеток, на которой они начинают экспрессию поверхностного IgМ определенной специфичности),

· моноцитарного,

· гранулоцитарного,

· мегакариоцитарного,

· эритроидного.

 

Интерлейкин-4. В отличие от других цитокинов проявляет видовую специфичность (в частности, интерлейкин-4 человека оказывает влияние только на клетки человека и обезьян). Вырабатывается:

· окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами (Т-хелперами, стимулированными митогеном и проходящими антигензависимую дифференцировку)

· тучными клетками

· неидентифицированными клетками стромы костного мозга.

 

Мишенями для интерлейкина-4 выступают:

· различные субпопуляции Т-клеток

· В-клетки

· макрофаги

· фибробласты

· нормальные киллеры

· тучные клетки

· костномозговые предшественники гемопоэза.

 

Интерлейкин-4 выступает в качестве плейотропного регулятора в иммунной системе, поскольку способен воздействовать на различные клетки-мишени. Так, его влияние на В-лимфоциты проявляется в стимуляции их пролиферации. При этом интерлейкин-4 не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся В-лимфоциты, но стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, активированных каким-то из специфических индукторов для них (в частности, интерлейкином-2). Кроме того, интерлейкин-4 усиливает продукцию Ig G и Е плазматическими клетками. При этом, для того, чтобы определенный клон плазматических клеток ответил на интерлейкин-4 усилением продукции Ig G и Е, необходима стимуляция этих клеток еще и антигеном (специфическая стимуляция) или каким-то митогеном (неспецифическая стимуляция). Наряду с влиянием на В-клетки, интерлейкин-4 оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию различных субпопуляций Т-клеток, но при этом, аналогично влиянию на В-клетки, для реализации действия этого интерлейкина на Т-лимфоциты необходима предварительная их стимуляция антигеном или митогеном. Действие интерлейкина-4 на макрофаги состоит в усилении экспрессии молекул МНС II класса, что предопределяет усиление их антигенпредставляющей функции, и Fc-рецепторов для Ig G. Наконец, в комплексе с другими ростовыми факторами, интерлейкин-4 усиливает митотическое деление костно-мозговых клеток-предшественников. Так, в комплексе с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором интерлейкин-4 обеспечивает более активное размножение гранулоцитарного и моноцитарного ростков дифференцировки, в комплексе с эритропоэтином – эритроидных предшественников, с интерлейкином-1 – клеток-предшественников мегакариоцитарного пути развития.

Интерлейкин-5. Продуцируется преимущественно Т-хелперами, стимулированными митогеном или антигеном. Покоящиеся CD4-Т-лимфоциты не экспрессируют ген, кодирующий интерлейкин-5. Основной мишенью для интерлейкина-5 является активированная специфическим митогеном или антигеном В-клетка, на которую он оказывает косвенное стимулирующее пролиферацию действие. Такое действие интерлейкина-5 на стимулированный антигеном или митогеном В-лимфоцит достигается путем усиления в нем экспрессии гена, кодирующего рецептор для интерлейкина-2, в результате чего В-лимфоцит становится более чувствительным к главному ростовому для него фактору – интерлейкину-2. Наряду с косвенным ростовым эффектом интерлейкина-5 на В-лимфоциты, данный цитокин усиливает продукцию антител активированными антигеном или митогеном В-лимфоцитами и их потомками – плазматическими клетками (в наибольшей степени – продукцию в плазматических клетках секреторного Ig А). Действие интерлейкина-5 затрагивает и Т-клетки: в присутствии интерлейкина-2 он индуцирует генерацию цитотоксических Т-лимфоцитов. Кроме того, интерлейкин-5 стимулирует пролиферацию и дифференцировку костномозговых предшественников эозинофилов, а также усиливает образование супероксидантов в них и хемотаксис зрелых эозинофилов.

Интерлейкин-6. По многообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия интерлейкин-6 является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. В частности, источниками интерлейкина-6 выступают:

· Т-хелперы

· моноциты и макрофаги

· фибробласты

· эндотелиальные клетки

· кератиноциты.

 

При этом активный синтез интерлейкина-6 этими клетками начинается сразу после воздействия на них бактерий, вирусов, митогенов, различных медиаторов воспаления, и сам интерлейкин-6 выступает в качестве раннего медиатора воспаления.

Спектр биологического действия интерлейкина-6 достаточно широк и реализуется не путем стимуляции пролиферативной активности клеток-мишененй, а в результате обеспечения под его влиянием дифференцировки лимфоцитов на поздних стадиях развития. Так, интерлейкин-6 определяет переход предшественников Т-киллеров в зрелые эффекторные клетки, способные обеспечить лизис клеток-мишеней. В условиях вирусного заражения организма интерлейкин-6 усиливает экспрессию молекул МНС I класса, способствуя тем самым более эффективной активации Т-киллеров и подготовке вирусинфицированных клеток к цитолитическому действию зрелых Т-киллеров.

Кроме того, выступая в роли костимулятора, интерлейкин-6 подготавливает пролиферативный ответ Т-клеток на митоген или антиген, а также стимулирует продукцию интерлейкина-2 Т-хелперами, распознавшими антиген.

Наряду с Т-клетками, дифференцирующая активность интерлейкина-6 распространяется и на В-клетки. В частности, данный цитокин способствует трансформации подготовленных к синтезу антител В-клеток в активно продуцирующие антитела плазматические клетки, но при этом не оказывает влияния на пролиферацию В-клеток, стимулированных антигеном (т.е. на течение ранних этапов антигензависимого лимфоцитопоэза В-лимфоцитов).

Интерлейкин-6 оказывает влияние на гепатоциты, депрессируя в них гены, кодирующие белки острой фазы воспаления. Таким образом данный цитокин ограничивает выраженность острых воспалительных реакций. Вместе с тем, интерлейкин-6 обладает пирогенными свойствами и стимулирует выброс АКТГ гипофизом, тем самым активируя ось "гипофиз-кора надпочечников", индуцирующую многие проявления стрессовых реакций.

Следовательно, совокупность свойств интерлейкина-6 как фактора дифференцировки ставит его в единый ряд с наиболее важными эндогенными регуляторами иммунных и воспалительных процессов в организме.

 

Интерлейкин-7.Продуцируется стромальными элементами костного мозга. Мишенью для интерлейкина-7 выступают незрелые предшественники В-клеточного пути развития (клетки же более продвинутые и начавшие экспрессию поверхностного иммунноглобулина, не проявляют чувствительности к интерлейкину-7). Ростстимулирующая активность интерлейкина-7 распространяется и на незрелые пре-Т-клетки костного мозга и тимуса.

Таким образом, основными особенностями интерлейкина-7 являются ограниченность его тканевой локализации (клетки стромы костного мозга и, возможно, тимуса) и направленность действия (только на незрелые формы Т- и В-клеточного путей развития).

 

Интерлейкин-8. Продуцируется:

· макрофагами

· лимфоцитами

· эпителиальными клетками

· фибробластами

· клетками эпителия кожи.

 

Подобно другим цитокинам, является индуцебельным белком: его продукция индуцируется после воздействия на продуцирующие интерлейкин-8 клетки митогенов, в качестве которых могут выступать интерлейкин-1, 2 и 3, фактор некроза опухолей и другие.

Относится к группе хемокинов: обеспечивает хемотаксис в очаг воспаления различных типов клеток: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, Т-клеток. Кроме того, интерлейкин-8 усиливает адгезивные свойства нейтрофилов, изменяя экспрессию адгезивных соединенй в них.

Таким образом, способность интерлейкина-8 вызывать миграцию клеток в очаг воспаления и способствовать их лучшей адгезии на эндотелии сосудов в воспаленном участке определяет его участие в острой воспалительной реакции в месте проникновения патогена.

Интерлейкин-10. Продуцируется Т-клетками воспаления, усиливает экспрессию молекул II класса МНС, подавляет продукцию цитокинов Т-клетками воспаления.

 

Интерлейкин-12. Вырабатывается активированными В-клетками и макрофагами. Стимулирует превращение CD4-Т-клеток в Т-клетки воспаления.

 

Факторы некроза опухолей (ФНО). В зависимости от происхождения выделяют 2 их разновидности:

· фактор некроза опухолей α (вырабатывается активированными макрофагами), оказывает повреждающее действие на большинство опухолевых клеток in vivo и in vitro

· фактор некроза опухолей β (лимфотоксин, продуцируется активированными Т-клетками воспаления), индуцирует киллинг клеток, активацию эндотелиальных клеток и макрофагов.

Гены, кодирующие эти два фактора, близко сцеплены между собой и локализованы у человека в 6-й паре гомологичных хромосом. Покоящиеся макрофаги и лимфоциты не продуцируют факторы некроза опухолей, секреция этих факторов начинается только после воздействия индукторов, наиболее активными из которых являются бактерии и компоненты их стенки.

Цитотоксическое действие факторов некроза опухолей на опухолевые клетки связано с их способностью вызывать деградацию ДНК и нарушение функционирования митохондрий. Причем литический эффект ФНО на опухолевые клетки усиливается в присутствии интерферонов. В частности, интерфероны усиливают экспрессию рецепторов к ФНО в опухолевых клетках, тем самым повышая их чувствительность к ФНО.

Гранулоцитмакрофагальный колониестимулирующий фактор. Продуцируется Т-клетками воспаления и макрофагами. Стимулирует рост и дифференцировку гранулоцитов и моноцитов в красном костном мозге.

Макрофагингибирующий фактор (МИФ).Вырабатывается Т-лимфоцитами. Выступает в качестве хемоаттрактанта для моноцитов: привлекает их в очаг воспаления и подавляет их миграцию из очага воспаления обратно в сосудистое русло.

 

Семейство интерферонов, принимающих участие не только в противовирусной неспецифической защите, но и в разносторонней регуляции иммунного ответа. В зависимости от происхождения и особенностей строения различают следующие типы интерферонов:

· интерферон γ. Вырабатывается Т-клетками воспаления, окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами, естественными киллерами. Оказывает активирующее влияние на макрофаги, усиливает экспрессию молекул МНС

· интерферон α. Вырабатывается макрофагами и нейтрофилами. Оказывает противовирусное действие, усиливает экспрессию молекул МНС I класса

· интерферон b. Продуцируется фибробластами. Подобно интерферону α, оказывает противовирусное действие, усиливает экспрессию молекул МНС I класса

 

Таким образом, несмотря на разнообразие цитокинов, их функции могут частично перекрываться. В целом, вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные клеточные процессы, такие, как пролиферация, дифференцировка, хемотаксис, формирование очага воспаления, переключение синтеза иммунноглобулинов, изменение экспрессии рецепторов для определенных стимуляторов и т.д.

 






Date: 2015-07-02; view: 75; Нарушение авторских прав

mydocx.ru - 2015-2018 year. (0.015 sec.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав - Пожаловаться на публикацию