Б. Недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы

1. Этиология и патогенез. 3бета-гидроксистероиддегидрогеназа — это микросомальный ферментный комплекс, включающий 3бета-окси-дельта⁵-стероиддегидрогеназу и дельта⁵®дельта⁴-изомеразу. Этот комплекс превращает прегненолон в прогестерон, 17-гидроксипрегненолон — в 17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон — в андростендион. Обнаружено 2 разновидности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. В надпочечниках и половых железах присутствует 3бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа II, а в трофобласте и жировой ткани — 3бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа I. Оба фермента кодируются генами на 1-й хромосоме — 3beta-HSD1 и 3beta-HSD2. Главную роль в стероидогенезе играет фермент типа II. Его недостаточность приводит к снижению синтеза кортизола, альдостерона, а также половых гормонов, образующихся дистальнее дегидроэпиандростерона (см. рис. 15.1). У некоторых больных найдены точечные мутации гена 3beta-HSD2.

2. Клиническая картина. У большинства детей с недостаточностью 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы наблюдается синдром потери соли. В то же время у некоторых больных экскреция альдостерона не нарушена. У больных мальчиков имеются нарушения половой дифференцировки: от мужского фенотипа с гипоспадией — до почти нормального женского фенотипа (это указывает на вариабельность ферментных дефектов в яичках). Вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но обычно отмечается гинекомастия. Описана недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы с нарушением синтеза C₂₁-стероидов, но без нарушений синтеза C₁₉-стероидов. Вирилизация наружных половых органов у новорожденных девочек обусловлена, вероятно, повышенной секрецией дегидроэпиандростерона надпочечниками во внутриутробном периоде. Функция яичников при недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы изучена недостаточно.

3. Диагностика. Определяют базальные уровни дельта⁴- и дельта⁵-стероидов в сыворотке и уровни этих стероидов в пробе с АКТГ. К дельта⁴-стероидам относятся C₂₁- и C₁₉-стероиды, у которых двойная связь в кольце A расположена между C-4 и C-5, в том числе — прогестерон, 11-дезоксикортикостерон, кортизол, 17-гидроксипрогестерон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол, альдостерон, андростендион. К дельта⁵-стероидам относятся C₂₁- и C₁₉-стероиды, у которых двойная связь в кольце A расположена между C-5 и C-6, в том числе — прегненолон, 17-гидроксипрегненолон, дегидроэпиандростерон, прегнентриол, 16-гидроксипрегненолон, 16-гидроксидегидроэпиандростерон. Диагноз недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни дельта⁵-стероидов в сыворотке повышены и если отношение дельта⁵-стероиды/дельта⁴-стероиды увеличено. Повышение уровней дельта⁵-стероидов и увеличение отношения дельта⁵-стероиды/дельта⁴-стероиды удается выявить и при исследовании этих стероидов в моче.

а. Короткая проба с АКТГ (см. приложение А, п. XIII.А). Для оценки активности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы чаще всего определяют концентрации 17-гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона в сыворотке, а также отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион после в/в введения синтетического аналога АКТГ — тетракозактида. В большинстве лабораторий недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы диагностируют в тех случаях, когда прирост концентрации 17-гидроксипрегненолона и увеличение отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон после введения тетракозактида более чем на 2 стандартных отклонения превышают средние контрольные показатели. Желательно, чтобы эти показатели были определены в каждой лаборатории для людей разного возраста. Если это невозможно, руководствуются следующими данными: у взрослых после введения тетракозактида концентрации 17-гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона на 60-й минуте, как правило, не достигают 1,5 и 1,7 мкг% соответственно, а отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион находятся в пределах 7—11 и 5—8 соответственно. При классической форме недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы уровень 17-гидроксипрегненолона после стимуляции тетракозактидом колеблется в пределах от 10 до 60 мкг%, уровень дегидроэпиандростерона — в пределах от 3 до 12 мкг%, а отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион — в пределах от 18 до 25 и от 18 до 30 соответственно. Для подтверждения диагноза назначают пробное лечение глюкокортикоидами (такое лечение снижает уровень стероидов, секретируемых в избытке).

б. Пробу с ХГ проводят для оценки стероидогенной функции яичек. Используют разные методики: от однократного в/м введения 1500 ед человеческого ХГ до введения ХГ на протяжении 5 сут (по 1000 ед/сут в/м). Даже при недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы в яичках уровень тестостерона после стимуляции ХГ может повышаться так же, как в норме. В таких случаях о недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы свидетельствует резкое возрастание уровня дельта⁵-андростендиола и увеличение отношения дельта⁵-стероиды/дельта⁴-стероиды.