VII. Полигенные болезни

А. В некоторых семьяхвстречаются болезни, наследование которых отличается от наследования хромосомных или моногенных болезней. Эти болезни называют полигенными, или мультифакториальными. Основные сведения о природе полигенных болезней были получены в популяционных исследованиях и с помощью близнецового метода. Оказалось, что конкордантность однояйцовых близнецов по проявлению полигенных болезней и семейный повторный риск таких болезней выше, чем следовало бы ожидать при их случайном распределении, но ниже, чем должно было бы быть при их менделевском наследовании (даже при условии неполной пенетрантности или низкой экспрессивности генетического дефекта). Разработана математическая модель порогового наследования, которая предсказывает, что два или более независимых гена (неаллельных и несцепленных) могут взаимодействовать неаддитивным образом, создавая генетическую основу (предрасположенность) для проявления определенного признака. Признак проявляется, когда взаимодействие предрасполагающего генотипа с факторами окружающей среды достигает некоторого порогового состояния. Хотя само проявление признака подчиняется закону «все или ничего», степень его проявления может меняться в широких пределах (из-за влияний других генетических факторов и факторов окружающей среды или тех и других вместе).

1. При полигенном наследовании часто наблюдается неравномерное распределение признака между полами.

2. Повторный риск полигенной болезни зависит от пола, тяжести болезни, степени генетической предрасположенности (различающейся в разных семьях), частоты болезни в данной семье, распространенности болезни среди населения.

Б. Доказано, что некоторые распространенные пороки развития — расщелина верхней губы, расщелина верхней губы в сочетании с расщелиной твердого неба, изолированная расщелина твердого неба, миеломенингоцеле в сочетании с анэнцефалией — имеют полигенную природу. Менее ясна этиология септооптической дисплазии, голопрозэнцефалии, синдрома каудальной дисплазии, а также дисгенезии щитовидной железы. Эти пороки обычно возникают спорадически (в семейном анамнезе нет указаний на какие-либо наследственные болезни); их повторный риск меньше, чем для полигенных пороков развития.

В. Известны полигенные болезни с высокой частотой встречаемости в отдельных семьях, в частности — аутоиммунные эндокринные болезни. В таких семьях необходимо детально обследовать ближайших родственников пробанда. Пример — аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Маркерами аутоиммунного поражения тироцитов служат антитиреоидные аутоантитела. Они присутствуют в сыворотке больных с диффузным токсическим зобом или хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, но могут выявляться и у родственников без клинических признаков болезни. Наличие аутоантител у здорового родственника свидетельствует о высоком риске болезни.

Г. Врожденные эндокринные болезни, обусловленные факторами внешней среды. Заражение женщины вирусом кори или краснухи в I триместре беременности значительно повышает риск гипопитуитаризма, изолированного дефицита СТГ, гипотиреоза и инсулинозависимого сахарного диабета у будущего ребенка. Прием гидантоинов (например, фенитоина) может вызвать нарушения половой дифференцировки у плода (недоразвитие наружных половых органов или наружные половые органы промежуточного типа). Воздействие гидантоинов, ретиноидов и алкоголя на плод часто приводит к пре- и постнатальной задержке роста.

Д. Врожденные болезни, обусловленные эндокринными факторами. Эндокринные и метаболические расстройства у беременных снижают жизнеспособность плода и вызывают пороки развития в эмбриональном и неонатальном периодах. К числу таких расстройств относятся гипопаратиреоз, гипотиреоз и тиреотоксикоз, гипо- и гиперфункция надпочечников. Инсулинозависимый сахарный диабет у беременной является причиной самопроизвольных абортов и существенно повышает риск больших пороков развития (наиболее часто встречаются дефекты развития сердца и ЦНС). На развитие плода и новорожденного влияют многие лекарственные средства, действующие на эндокринную систему, в том числе половые гормоны и антитиреоидные средства (йодиды, ¹³¹I, пропилтиоурацил, тиамазол).

VIII. Особые варианты наследования

А. Мозаицизм. Хромосомные аберрации и мутации одиночных генов могут локализоваться не во всех клетках организма, а только в отдельных клетках или клеточных популяциях. Если мутации возникают только в первичных половых клетках, говорят о гонадном мозаицизме. При гонадном мозаицизме у родителей менделевское наследование нарушается: не все потомки наследуют мутацию. Мутации в соматических клетках нередко случаются на ранних этапах эмбриогенеза. В таких случаях мутации могут локализоваться в тканях, происходящих из одного зародышевого листка, или в отдельных клонах клеток всех тканей организма. Формирование фенотипа у больных с мозаицизмом зависит от числа и распределения клонов клеток, несущих генетический дефект.

1. Инактивация X-хромосомы происходит на самых ранних стадиях эмбриогенеза и обеспечивает компенсацию дозы гена для большинства генов, локализованных на X-хромосоме. У женщин, гетерозиготных по аллелям X-хромосомы, имеет место «физиологический мозаицизм»: экспрессия всех генов, локализованных на X-хромосоме, характеризуется мозаичностью (исключая гены, не подвергшиеся инактивации).

2. Хромосомный мозаицизм очень часто встречается у больных с аномалиями половых хромосом. Как правило, клиническая картина при мозаицизме выражена не так ярко, как у лиц с полной формой болезни. Признаки хромосомного мозаицизма: асимметрия туловища или конечностей, неравномерная пигментация кожи. Эти признаки наиболее характерны для больных с мозаицизмом с X-аутосомными транслокациями. Для подтверждения диагноза мозаицизма исследуют культуры фибробластов больных. Мозаицизм у матери может влиять на развитие плода. Например, некоторые случаи внутриутробной задержки развития плода с нормальным кариотипом обусловлены частичным мозаицизмом плаценты.

3. У больных с мозаицизмом с мутацией одиночного гена может наблюдаться неоднородное распределение дефекта (пример — очаговый или сегментарный нейрофиброматоз). Если мутация доминантного гена происходит в одном из клонов первичных половых клеток родителей (гонадный мозаицизм), то она может проявиться у ребенка. Этим объясняются некоторые случаи рождения детей с моногенными болезнями от здоровых родителей.

Б. При однородительской дисомии обе гомологичные хромосомы происходят от одного родителя (т. е. хромосома другого родителя не наследуется). Возможный механизм дисомии — элиминация лишней хромосомы у плода с трисомией на ранних стадиях эмбриогенеза. Болезнь проявляется в том случае, если элиминируется лишняя хромосома, происходящая из нормальной гаметы.

1. Однородительская дисомия была описана при муковисцидозе, когда оба мутантных аллеля наследовались от одного родителя. В таких случаях дисомия имитирует аутосомно-рецессивное наследование.

2. У 20—30% больных с синдромом Прадера—Вилли, имеющих по данным цитогенетического исследования нормальный кариотип, с помощью молекулярно-биологических методов обнаруживается дисомия материнской 15-й хромосомы. Отцовская 15-я хромосома у таких больных отсутствует.

3. Предполагают, что однородительская дисомия является причиной внутриутробной задержки развития, умственной отсталости и микроцефалии. Эти предположения пока не подтверждены молекулярно-биологическими исследованиями.

В. Геномный импринтинг. Изменения одиночных генов или целых районов хромосом родителей при мейозе могут приводить к появлению гамет с генетическими дефектами. В таких случаях фенотипическое проявление дефекта у ребенка зависит от того, какая именно гамета участвует в образовании зиготы.

1. Характер проявления аутосомно-доминантных болезней зависит от происхождения дефектного аллеля. Например, ювенильная форма болезни Гентингтона наблюдается только у детей больных отцов, а наследственная атрофическая миотония — только у детей больных матерей.

2. Импринтинг наблюдается у многих больных с хромосомными делециями. При синдроме Прадера—Вилли всегда обнаруживается делеция отцовской 15-й хромосомы 15q11—13. Делеция этого же района материнской 15-й хромосомы обусловливает развитие синдрома Эйнджелмена (комплекс врожденных психических расстройств). Синдром Эйнджелмена легко отличим от синдрома Прадера—Вилли (см. гл. 4, п. V.А.4.а).

Г. Митохондриальное наследование. Дефекты мтДНК лежат в основе некоторых редких болезней. Частота таких болезней в разных популяциях различается; они поражают детей обоего пола, но всегда передаются через материнские гаметы. Примеры: наследственная атрофия зрительных нервов (синдром Лебера), митохондриальная энцефаломиопатия, сахарный диабет с митохондриальным наследованием.