Опиоидные анальгетики

I. Классификация болеутоляющих средств

А) Вещества преимущественно центрального действия.

1. Опиоидные (наркотические) анальгетики:

а) агонисты опиоидных рецепторов (морфин, фентанил, алфетанил, суфентанил)

б) аггонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов (бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пенгазоцин)

2. Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью.

а) α2 - адреномиметикн (клофелин, гуанфацин)

б) блокаторы натриевых каналов мембран (карбамазепин, дифенин, ламотриджин, мексилетин).

в) ингибиторы обратного захвата моноаминов серотонина, норадреналина (амитриптилин, имизин)

г) антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин - в субнаркотических дозах, декстрометорфан, мемантин)

д) азота закись

е) блокаторы гистаминовых Н1- рецепторов (димедрол)

ж) ГАМ К6 -миметики (баклофен)

з) блокаторы кальциевых каналов (блокаторы каналов L-типа- верапамил, нимозипен, блокаторы каналов N-типа - SNX -III)

и) ингибиторы циклооксигеназы преимущественно в ЦНС - ненаркотические анальгетики производные пара-аминофенола (аналгетики -антипиретики) - парацетамол.

3. Вещества смешанного типа действия (опиоидныс и неопиоидные компоненты) – трамадол.

Б) Вещества, преимущественно периферического действия.

Ингибиторы циклооксигеназы в периферических тканях и ЦНС – (нестероидные противовоспалительные средства) - салицилаты, производные пиразолона и др. - кислота ацетилсалициловая, анальгин, кеторолак.

Опиоидные анальгетики.

Таб.1.

Эффекты, возникающие при возбуждении разных подтипов опиоидных рецепторов.

Таб.2.

Взаимодействие опиоидных анальгетиков с разными подтипами опиоидных рецепторов.

Примечание: Количество плюсов – способность стимулировать рецепторы;

Количество минусов – блокировать их;

ЧА – частичный (парциальный) агонист.

Опиоидами называют вещества естественного и синтетического происхождения, взаимодействующие с опиоидными рецепторами и имеющие сходство с морфином по фармакологическим свойствам.

Различные эффекты опиоидных анальгетиков связывают с возбуждением разных под­типов опиоидных рецепторов (Таб.1, Таб.2).

Агонисты опиоидных рецепторов обладают выраженным обезболивающим эффектом, вызывают угнетение дыхания (эти свойства возрастают но мере увеличения дозы), обладают высоким наркогенным потенциалом.

Болеутоляющий эффект морфина и других препартов.

Изменяется субъективная оценка боли, увеличивается порог восприятия боли, период переносимости боли, ослабляется эмоционально-поведенческая реакция на боль.

Анальгезия сопровождается изменениями в психической сфере: снижается самокон­троль, усиливается воображение, возникает эйфория, иногда развивается сонливость. Мор­фии наиболее эффективен при тупых продолжительных болях. Болеутоляющий эффект обус­ловлен влиянием морфина ни межнейронную передачу ноцицептнвных (болевых) импульсов на разных уровнях ЦНС.

Взаимодействуя с µ - рецепторами распологающимися на пресинаптической мембране тонких первичных аффектов спинного мозга, морфин уменьшает выделение медиаторов но­цицептнвных сигналов. Из окончаний с-волокн выделяются различные медиаторы, тахикинин, возбуждающий аминокислоты, возбуждающий пептиды. Пресинаптическое действие морфина обусловлено открыванием калиевых (µ и δ - рецепторов) или блокированием кальциевых (κ-рецепторы) каналов. Это приведет к уменьшению тока ионов кальция в оконча­ниях с - волокн, что влечет к уменьшению выделения медиаторов. Пресинаптическое действие морфина - наиболее эффективный компонент в механизме развития анальгезии.

В результате возбуждения опиоидных рецепторов постсинаптическая мембрана (от­крывание калиевых или нарушение работы кальциевых каналов) происходит гиперполяриза­ция последней и в связи с этим торможение активности нейронов заднего рога, участвующих в проведении болевых импульсов.

Кроме этого морфин усиливает нисходящие тормозные влияния ряда структур средне­го и продолговатого мозга на активность нейронов спинного мозга.

В результате представленного механизма действия морфина, можно объяснить случаи его малой эффективности при постампутационных болях: в результате пересечения седалищ­ного нерва погибают окончания первичных аффектов в спинном мозге, а вместе с ними пресинаптические опиоидные рецепторы. При болях, сопровождающихся повышением актив­ности NMDA - рецепторов эффективность морфина не велика.

Имеются данные, что морфин вызывает в мозге освобождение холециcтокинина который снижает болеутоляющий эффект, что может явиться причиной развития толерантности к морфину.

В поврежденные ткани поступают эндогенные опиоидные пептиды, возможно, в связи с пролиферацией иммунных клеток. Эти пептиды участвуют в воспалительных процессах, выступая в качестве антагонистов других эндогенных веществ, например субстанции Р. В условиях эксперимента при подкожном введении относительно малых доз морфина живот­ным с артритом одной конечности в ней отмечалось значительное увеличение порога чув­ствительности к болевому воздействию, в то время как в невоспалительной конечности такое явление не наблюдалось.

Агонистом опиоидных µ - рецепторов является фентанил, он сильнее морфина в 200-400 раз по анальгетической активности, обезболивающий эффект возникает через1-2 мин, и про­должается в течение 20-30 минут. Кратковременность фентанила объясняется его быстрым метаболизмом в печени, а также его перераспределением в организме. Фентанил может вы­звать угнетение дыхания, вплоть до его остановки. Фентанил - препарат выбора для прове­дения нейролептаналгезии совместно с дроперидолом.

Алфетаиил - болеутоляющий эффект кратковременнее, чем у фентанила.

Суфентанил - превосходит фентанил по активности,

Ремифентанил - подвергается гидролизу неспецифичеекими эстеразами в печени и тканях, поэтому его кинетика не изменяется при нарушении функции печени и почек.

Агонисты - антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов отличаются от веществ из группы агонистов, тем, что наркотический потенциал у них значительно меньше. Болеутоляющий эффект и угнетение дыхания с увеличением дозы возрастают до известного предела, а далее изменяются мало. Эта группа веществ безопаснее морфина и аналогичных препаратов,

Пентазоцин - в отличие от морфина может вызвать повышение артериального давле­ния и тахикардию. Антагонист пентазоцина – налоксон. Налорфин не эффективен, т.к. по­добно пентазоцину стимулирует κ - рецепторы.

Бупренорфин действует продолжительнее, чем морфин, а при угнетении дыхания на­локсон менее эффективен,

Налбуфин по фармакодинамике сходен с пентазоцином, мало влияет на сердечно­сосудистую систему,

Буторфанол - близок к морфину по эффективности, скорости наступления и продол­жительности действия. Стимулирует работу сердца, может повысить артериальное давление.

Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью.

Клофелин - болеутоляющее действие объясняется стимуляцией адренергических про­цессов в спинном мозге и ряде супраспинадьных структур и депримирующим влиянием в свя­зи с этим на передачу ноцицептивных сигналов в афферентных путях. Особенностью клофелина является способность предупреждать неблагоприятные гемодинамические сдвиги, сопро­вождающие болевые ощущения. Этого свойства нет у опиоидных анальгетиков. Клофелин мало влияет на дыхание, толерантность к нему развивается медленно. Препарат сохраняет анальгетическую активность в условиях толерантности к морфину. Ограничивает применение препарата то, что болеутоляющий эффект может сопровождаться гипотонией.

Гуанфацин - подобен клофелину по антигипертензивным свойствам, в настоящее вре­мя проводятся исследования его анальгетической активности.

Блокаторы натриевых каналов.

Карбамазепин, дифенин - эффективен для лечения невралгии тройничного нерва.

Блокируя натриевые каналы мембран нейронов в ядрах тройничного нерва вещества понижают активность генератора патологически усиленного возбуждения. Кроме того в мембранах тройничного нерва уменьшается импульсация, формируется болевой пароксизм.

Мексилитин – блокатор натриевых каналов. Применяют при лечении нейрогенных болевых синдромов.

Ламотриджин – блокатор натриевых каналов, кроме того уменьшает выделение возбуждающих аминокислот в синаптическую щель. Применяют при лечении диабетической нейропатии.

Ингибиторы обратного захвата моноаминов (антидепрессанты).

Эти вещества эффективны при лечении хронических болевых синдромов различного происхождения. Анальгетическая доза этих препаратов в 2 раза меньше той, которая исполь­зуется в психиатрии. Имизин, амитринтилин, угнетая обратный захват моноаминов (серотонина и норадреналина) в соответствующих синапсах мозга, усиливают сегментарные и супраспинальные механизмы контроля болевых импульсов. Они применяются при постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, хронических болях различного характера.

Антагонисты возбуждающих аминокислот.

Возбуждающие аминокислоты – α - глутаминовая и α - аспарагиновая - в качестве синаптических медиаторов участвуют в передачи ноцицептивных сигналов на уровне спинного мозга и в супраспинальных структурах. Здесь важную роль играют NMDA - рецепторы, уча­ствующие в формировании хронических болевых синдромов. Поэтому антагонисты NMDA -рецепторов будут эффективны для купирования этих синдромов.

Кетамин – неконкурентный антагонист NMDA - рецепторов, используется как средство для общей анестезии. В последнее время его используют при онкологических болях, при хронической нейрогенной боли. Но более эффективны мемантин и декстрометорфан.

Закись азота. Применяют для обезболивания в стоматологической практике, при родах, транспортировке больных с травмами, в послеоперационном периоде. Болеутоляю­щий эффект соответствует 10 мг морфина при ингаляции газа в концентрации 30-50%

Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов.

Гистамин играет важную роль в периферических ноцицептивных механизмах (воспа­ления и др.). Блокаторы Н1 - рецепторов проявляют достаточную эффективность при болях умеренной интенсивности после хирургических операций, в онкологической практике, при поясничных болях.

Баклофен - по химической структуре сходен с γ - аминомасляной кислотой, агонист ГАМК β - рецепторов. Основной эффект - антиспастический: угнетает спинальные рефлексы, уменьшает мышечное напряжение при рассеяном склерозе и др. видах спастичности. Приме­няют его и при тригеминальной невралгии. По эффективности уступает блокаторам натрие­вых каналов.

Блокаторы кальциевых каналов.

Кальций участвует в процессе регуляции болевой чувствительности на разных этапах передачи ноцицептивных сигналов. На экспериментальной модели нейрогенной боли показа­но, что повышение возбудимости нейронов спинного мозга в результате активации нейромедиаторной системы возбуждающих аминокислот опосредуется усиленным входом кальция в клетки. Блокаторы кальциевых каналов L – типа – верапамид, нимодипин эффективны при лечении нейропатических болей. Блокатор кальциевых каналов N - типа SNX -III проявил значительно большую эффективность, чем блокаторы каналов L - типа. К нему не отмечено раз­витие толерантности.

Трамазол. Вещество взаимодействует с опиоидными рецепторами, а также влияет на активность моноаминергических систем, регулирующих болевую чувствительность (неопиоидный компонент). На уровне спинного мозга трамазол усиливает тормозные серотонинергнческие и адренергические механизмы. В отличие от морфина мало угнетает дыхание, существенно не влияет на ЖКТ, обладает значительно меньшим нейрогенным потенциалом.

Ненаркотические анальгетики (ингибиторы циклооксигеназы)

А) Препараты, преимущественно периферического действия.

I. Производные салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая.

II. Производные пиразолона: бутадион, анальгин, амидопирин.

Б) Препараты центрального действия.

Производные парааминофенола: парацетамол, фенацетин.

Ненаркотические анальгетики по болеутоляющему эффекту уступают опиоидным; они менее активны при интенсивных болях (инфаркт миокарда и т.д.). Их аналитическое дей­ствие проявляется главным образом при умеренных болях, связанных с воспалительными процессами. Они не вызывают эйфорию, лекарственную зависимость, не угнетают дыхание. Оказывают жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Они угнетают активность фермента циклооксигеназы, под влиянием которой в тканях организма образуются простогландины, участвующие в процессах возникновения бо­ли, воспаления и лихорадки. Действуя на болевые нервные окончания, простогландины повышают их чувствительность к брадакинину - пептиду, образующемуся в тканях при воспалении одновременно с простогландинами и являющемуся стимулятором болевых оконча­ний.

Угнетая синтез простагландинов, ненаркотические аналгетики понижают чувствительность нервных окончаний к брадикинину. Болеутоляющий их эффект частично связан с их противовоспалительным действием, поскольку уменьшая отек тканей в очаге воспаления, они ослабляют механическое сдавление ноцицепторов в нем.

Современные НВПС в первую очередь принимают при лечении ревматоидного артри­та, болезни Бехтерева и разных воспалительных заболеваниях.

Они применяются при голов­ной, зубной боли, невралгиях, миалгиях и т.д.

Наиболее часто применяются ацетилсалициловая кислота (АСК) и парацетамол.

Парацетамол мало влияет на циклооксигеназу в периферических тканях и поэтому практически не обладает противовоспалительной активностью. Его болеутоляющее дей­ствие обусловлено угнетением синтеза простагландинов в ЦНС, где эти соединения участву­ют в процессах передачи ноцицептивных импульсов.

АСК - необратимо ингибирует циклооксигензу в периферических тканях. Однако по­явились сведения о том, что болеутоляющий эффект и другие НПВС связан с их влиянием па центральные звенья передачи ноцицептивных импульсов.

В последние годы установлено несколько форм циклооксигеназы (ЦОГ).

ЦОГ-1- обеспечивает синтез простагландинов, регулирующих нормальные физиоло­гические функции клеток.

Ц0Г-2-, активность ее усиливается под влиянием противовоспалительных стимулов, этот фермент стимулирует синтез простагландинов, участвующих в развитии воспалитель­ных реакций,

Ингибирование ЦОГ-1 является причиной возникновения основных побочных эффек­тов НПВС - язвенного поражения желудка и кишечника, кровотечений, нарушений функции почек.

Рациональнее применять избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Таким является

мелоксикам - он обладает достаточной противовоспалительной и болеутоляющей активностью и оказывает относительно слабое ульцерогенное действие.

Кеторолак - ингибирует ЦОГ в периферических тканях, обладает умеренной проти­вовоспалительной активностью. Но болеутоляющий его эффект превышает эффект АСК, индометацина или напроксена и сопоставим с действием опноидных анальгетиков. Он облада­ет жаропонижающим и некоторым антиагрегантным свойствами. Применяют его во время родов, при травмах, при почечной колике.

Механизм противовоспалительного действия НПВС.

Эти препараты угнетают циклооксигеназу (ЦОГ) и тем самым уменьшают образова­ние простагландинов. Вследствие этого воспалительная реакция ослабляется, но не полнос­тью устраняется, т.к. НПВС не влияют на синтез других липидов воспаления.

Аспирин необратимо угнетает фермент ЦОГ ацетилируя остатки серина в его моле­куле, что препятствует взаимодействию субстрата (арахидоновой кислоты) с активным цен­тром циклооксигеназы. Другие НПВС обратимо блокируют ЦОГ.

Парацетамол снижает активность цитоплазматических пероксидов, необходимых для перехода циклооксигеназы в активную форму. При воспалении он менее активен, т.к. в зоне воспаления содержится большое количество Н2О2 и продуктов перекисного окисления липи­дов, продуцируемых нейтрофилами и моноцитами.

НПВС оказывают достаточно сильный противовоспалительный эффект при ревма­тоидном полиартрите.

Механизм жаропонижающего действия НПВС.

Механизм возникновения лихорадки связан с возбуждением центра терморегуляции в гипоталамусе эндогенными пирогенами (интерлейкин 1), высвобождающимися из лейкоцитов. При лихорадке отмечены повышение концентрации простогландинов в головном мозге, которые также обладают пирогенным действием.

Аспирин. Препятствует гипертермическому эффекту интерлейкина 1, уменьшая уровень простагландинов в головном мозге. НПВС не снижают повышенную температуру тела при солнечном ударе (возникает вследствие дисфункции гипоталамуса) и не влияют на нормальную температуру тела.

Побочные эффекты НПВС:

а) блокада простагландинов (ПГЕ2 и ППI2) ведет к ульцерогенному эффекту;

б) нефротоксическое действие - угнетение синтеза ПГЕ2, ППI2, ведет к задержке Na в почках, уменьшению почечного кровотока;

в) бронхоспазм, крапивница.

Дополнение.

1) Производные пропионовой кислоты ибупрофен (бруфен), кетопрофен, напроксен (напроксин) - реже других вызывают побочные эффекты.

2) Производные индоуксусной кислоты (индометацин) при его применении часто наблюда­ются побочные эффекты: головная боль, головокружение, желудочные кровотечения, язво - образования, возможно развитие агранулоцитоза.

3. Производные оксикамов (пироксикам) - вызывает желудочные кровотечения (особенно у пожилых людей).

4. Производные пиразолона (бутадион, азапропазон).

а) бутадион может вызвать развитие а пластической анемии.

б) азапропезон не угнетает костно - мозговое кровотечение, но может характерное для НПВС: его применяют при неэффективности других НПВС.