Методы улучшения переносимости НПВС

Для профилактики язвы желудка при лечении НПВС пытались применять противоязвенные лекарственные средства, в частности лекарственные средства из группы цитопротекторов (сукральфат), блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин и др.), ингибиторы протонового насоса (омепразол). Однако наиболее перспективными представляются синтетические аналоги простагландинов, которые в подобных случаях можно рассматривать как средства заместительной терапии. С этой целью стали использовать риопростил и мизопростол, которые не только тормозят секрецию соляной кислоты, но и стимулируют образование слизи и бикарбоната, оказывая тем самым двойное протективное действие. Результаты исследований, проведенных на большой группе пациентов показали, что мизопростол в дозе 200 мкг 4 р/сут существенно снижает частоту изъязвлений слизистой оболочки желудка у больных, длительно принимавших НПВС. В настоящее время создано комбинированное лекарственно средство артротек (в состав которого входит диклофенак 50 мг и мизопростол 200 мкг), что позволяет проводить противовоспалительную терапию у больных группы риска.

Для предотвращения аутолиза клеток слизистой оболочки желудка, индуцируемого НПВС, предлагают совместно с ними использовать протон-связывающие лекарственные средства (натрия бикарбонат, холинолитики).

Мезокарб и антиоксидант - токоферол усиливают противовоспалительное действие АСК и уменьшают ее токсичность. Для устранения гастротоксичности НПВС (индометацин, вольтарен) назначают трентал, улучшающий микроциркуляцию и потенциирующий противовоспалительное действие НПВС, а совместно с АСК рекомендуют применять витамины С и Е, уменьшающие ее токсическое действие на слизистую оболочку желудка и не снижающие кровоток в ней.

Применяется микристин, представляющий собой гранулированный микрокристаллический препарат АСК, заключенный в оболочку из поливинилацетата, меньше раздражающий ЖКТ.

Отмечено, что минимальное ульцерогенное действие оказывает АСК с кишечнорастворимым покрытием. Она является альтернативой обычной АСК, так как, улучшая периферическую микроциркуляцию, не вызывает побочных эффектов.

Известно, что комплексы меди с лекарственными средствами обладают противовоспалительной активностью. Соединение меди с салицилатами и АСК, наряду с уменьшением ульцерогенного действия вызывает усиление противовоспалительного и жаропонижающего действия.

Парацетамол, оказывая антиоксидантное действие и стимулируя биосинтез ПГ в сочетании с другими НПВС уменьшает их ульцерогенное действие. При необходимости кратковременного (в течение нескольких дней) назначения анальгетиков и антипиретиков парацетамол может считаться в настоящее время лекарственным средством выбора. Создано лекарственное средство бенорилат, представляющее собой жирорастворимый эфир АСК и парацетамола, предложенный для лечения воспалительных заболеваний.

Одним из путей снижения гастротоксичности НПВС является использование противовоспалительных средств в виде пролекарств. Так набуметон и сулиндак не обладают противовоспалительной активностью, но в результате биотрансформации в печени превращаются в активные метаболиты, теряющие способность накапливаться в кардиальном отделе желудка.

Улучшение переносимости НПВС может быть достигнуто путём изменения тактики их применения, которое предполагает:

а) снижение дозы (использование минимальных эффективных доз);

б) переход на парентеральное, ректальное или местное введение (однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, этот подход не решает проблему полностью).

Применение селективных лекарственных средств также может способствовать улучшению переносимости НПВС. Как отмечалось выше, существует два изофермента циклооксигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный за продукцию простагландинов, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими лекарственными средствами являются мелоксикам, набуметон и целебрекс. Контролируемые исследования, проведённые у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, показали то, что они переносятся лучше, чем диклофенак, пироксикам, ибупрофен и напроксен, не уступая им по эффективности.

Хорошие результаты может принести также работа над созданием НПВС, освобождающих оксид азота (NO). Оксид азота, поддерживая гастроинтестинальный кровоток и ингибируя адгезию и активацию нейтрофилов, препятствует проявлению ульцерогенного действия НПВС. В качестве представителя этого поколения НПВС можно назвать, в частности, нитрофенак.

В настоящее время обсуждается целесообразность проведения у Helicobacter pylori (Hp)-положительных больных, получающих НПВС, эрадикационной антихеликобактерной терапии. Согласно конференции (Маастрихт, 1996 г.) необходимость применения НПВС у Hp-положительных больных относится ко второй категории показаний к эрадикационной антихеликобактерной терапии ("терапия может оказаться полезной"). Проведение такого курса является особенно целесообразным у тех лиц, у которых в анамнезе имелись указания на наличие язвенной болезни, поскольку уничтожение Hp в таких случаях снижает риск её обострения на фоне применения НПВС.

Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приёма НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндоскопическом контроле. Заживление язв желудка при продолжительном приёме НПВС также может быть достигнуто путём применения омепразола. Применение антацидов для улучшения переносимости НПВС менее эффективно.

Тактика применения НПВС при развитии язвенного поражения ЖКТ (рекомендации подготовлены на основании мета-анализа

рандомизированных и нерандомизированных контролируемых испытаний)

Установлено следующие факторы риска развития гастропатий: пожилой возраст, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, почечная и печеночная недостаточность, сердечная недостаточность, использование нескольких НПВС одновременно, сопутствующий прием глюкокортикоидов, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторв кальциевых каналов.

Субъективные симптомы (тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области) наблюдаются у каждого второго пациента, длительно принимающего НПВС и нередко являются причиной прерывания лечения в первые месяцы терапии и плохо коррелируют с истинной тяжестью поражения ЖКТ. Примерно у 50% больных, госпитализируемых по поводу желудочных кровотечений, связанных с приемом НПВС, клинические симптомы поражения ЖКТ отсутствуют.

Симптоматические поражения (эрозии, язвы) по данным эндоскопии выявляются у 15-20% (по некоторым данным до 80%) пациентов, регулярно принимающих НПВС. Клиническое значение «эндоскопических» язв до конца не ясно, поскольку в подавляющем большинстве случаев они спонтанно рубцуются и не приводят к тяжелым осложнениям. Локализация эрозивно-язвенных изменений, вызванных НПВС, отличается от соответствующего поражения при язвенной болезни: при лечении НПВС язвы желудка (обычно антральные) встречаются в 2-3 раза чаще, чем язвы 12-перстной кишки, а при язвенной болезни язвы локализуются в луковице 12-перстной кишки в 4-5 раз чаще, чем в желудке.

Тяжелые осложнения со стороны ЖКТ (симптоматические язвы) прободения, перфорация, кровотечение) развиваются у 2-4% больных.

При обнаружении язвенного поражения ЖКТ следует решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВС (их отмена хотя и не приводит к «излечиванию» НПВС-гастропатии, но повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ), а при необходимости перейти на прием «простых» анальгетиков (парацетамол). Необходимо иметь в виду, что прием парацетамола в высоких дозах (более 2 г/сут.) также ассоциируется с риском развития осложнений со стороны ЖКТ.

При невозможности прервать лечение необходимо:

· максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВС;

· перейти на более безопасное ЛС (селективные ингибиторы ЦОГ-2 или артротек – комбинация диклофенака и мизопростола). Однако необходимо принимать во внимание, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 также замедляют скорость рубцевания язв, индуцированных приемом НПВС. Следует также помнить о том, что альтернативные пути введения НПВС (парентеральные, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов.

· можно использовать для купирования симптомов диспепсии монотерапию невсасывающимися антацидами и сукрольфатом, но она не эффективна для лечения или профилактики НПВС-гастропатии.