Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт

Перенос ЛС в организме может осуществляться водной и липидной диффузией, активным транспортом, эндо- и пиноцитозом.

Особености перенос ЛС в организме водной диффузией:

1. Эпителиальные покровы (слизистые ЖКТ, полости рта и др.) – водная диффузия только очень малых молекул (метанол, ионы лития и т.д.)

2. Капилляры (кроме мозговых) – фильтрация веществ с молекулярной массой до 20-30 тыс. Да.

3. Капилляры мозга – в основном не имеют водных пор, за исключением областей гипофиза, эпифиза, зоны IV желудочка, хориоидного сплетения, медианного возвышения

4. Плацента – не имеет водных пор (хотя вопрос спорный).

5. Связывание ЛС с белками крови препятствует их выходу из кровяного русла, а значит, и водной диффузии

6. Диффузия в воде зависит от размеров молекул ЛС и водных пор

Особенности липидной диффузии:

1. Основной механизм переноса ЛС через клеточные мембраны

2. Определяется липофильностью диффундируемого вещества (т.е. коэффициентом распределения «масло/вода») и градиентом концентрации, может быть ограничена очень низкой растворимостью вещества в воде (что препятствует проникновению ЛС в водную фазу мембран)

3. Легко диффундируют неполярные соединения, трудно – ионы.

Любая диффузия (и водная, и в липидах) подчиняется закону диффузии Фика:

, где

Скорость диффузии – количество переносимых в единицу времени молекул лекарства; С₁ - концентрация вещества снаружи мембраны;С₂ - концентрация вещества изнутри мембраны.

Следствие из закона Фика:

1) фильтрация ЛС тем выше, чем больше его концентрация в месте введения {S абсорбируемой поверхности в кишечнике больше, чем в желудке, поэтому абсорбция ЛС в кишечника более быстрая}

2) фильтрация ЛС тем выше, чем больше концентрация ЛС в месте введения

3) фильтрация ЛС тем выше, чем меньше толщина преодолеваемой биологической мембраны {толщина барьера в альвеолах легких значительно меньше, чем кожи, поэтому скорость абсорбции выше в легких}

Активный транспорт – перенос ЛC независимо от градиента концентрации с использованием энергии АТФ, характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов. Характеризуется: а) избирательностью к определенным соединениям б) возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм в) насыщаемостью при высоких концентрациях вещества г) возможностью транспорта против градиента концентрации д) затратой энергии.

9. Центральный постулат фармакокинетики концентрация лекарства в крови – основной параметр для управления терапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основании знания этого постулата.

Центральный постулат (догма) фармакокинетики: концентрация ЛВ в плазме крови детерминирует (количественно определяет) фармакологический эффект.

В большинстве случаев скорость всасывания, распределения, метаболизма и экскреции ЛС пропорциональна их концентрации в плазме крови (подчиняется закону действующих масс), поэтому зная ее возможно:

1) определить период полуэлиминации (для ЛС с кинетикой первого порядка)

2) объяснить длительность некоторых токсических эффектов ЛС (для ЛС в высоких дозах с кинетикой насыщения)

3) рассчитать загрузочную и поддерживающие дозы ЛС, необходимые для обеспечения адекватного терапевтического действия

10. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты. Понятие о биодоступности

Биодоступность (F) – характеризует полноту и скорость всасывания ЛС при внесистемных путях введения - отражает количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы препарата.

F составляет 100% для ЛС, которые вводят внутривенно. При введении другими путями F обычно меньше из-за неполной абсорбции и частичного метаболизма в периферических тканях. F равна 0, если ЛС не всасывается из просвета ЖКТ.

Для оценки F строят кривую зависимости концентрации ЛС в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т.н. фармакокинетические кривые зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают F как отношение:

≤ 1, где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve)

Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% - низкой.

Детерминанты биодоступности:

1) скорость всасывания

2) полнота всасывания - недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т.д.

3) пресистемная элиминация – при высокой биотрансформация в печени F ЛС низкая (нитроглицерин при пероральном введении).

4) лекарственная форма - сублингвальные таблетки и ректальные суппозитории помогают ЛС избежать пресистемной элиминации.