Иммуноглобулины (человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин)

Иммуноглобулинами называются белки, которые синтезируются под влиянием антигена и специфически с ним реагируют. При электрофорезе они локализуются в глобулиновых фракциях. Преобладающими иммуноглобулинами сыворотки, составляющими около 75 % общих иммуноглобулинов и 10-20 % общего белка сыворотки являются иммуноглобулины G (IgG). Иммуноглобулины G - это мономеры, включающие 4 субкласса (IgG1 - 77%; IgG2 - 11%; IgG3 - 9%; IgG4 - 3%), которые отличаются друг от друга по аминокислотному составу и антигенным свойствам. Их содержание в сыворотке крови колеблется от 8 до 16,8 мг/мл, период полураспада составляет 20-28 дней, а синтезируется в течение суток от 13 до 30 мг/кг. Антитела субклассов IgG1 и IgG4 специфически связыва-ются через Fc-фрагменты с возбудителем (иммунное опсонирование), взаимодействуют с Fc-рецепторами фагоцитов (макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов), способствуя тем самым фагоцитозу возбудителя. Антитела класса IgG играют основополагающую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителя с участием комплемента и опсонизируя фагоцитарные клетки. Они способны нейтрализвать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент, участвовать в реакции преципитации. IgG проходит через плаценту к плоду, и к моменту родов их концентрация достигает максимума, формируя антиинфекционный иммунитет у новорожденных, однако быстро снижается.
Инфекции обычно вызывают повышение в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов всех классов. Помимо инфекции повышение уровня IgG наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, хроническом гепатите. Лимфопролиферативные заболевание иммуноглобулин - секретирующих клеток (плазмоцитомы) вызывают повышение уровня иммуноглобулинов одного класса. Снижение уровня иммуноглобулинов наблюдается при состояниях, связанных с массивной потерей белка из организма, при наследственных дефицитах.

Иммуноглобулины М - это наиболее "ранние" из всех классов ИГ, включающие 2 субкласса: IgM1 (65%) и IgM2 (35%). Их концентрация в сыворотке крови колеблется от 0,5 до 1,9 г/л или 6% от общего содержания ИГ. За сутки синтезируется 3-17 мг/кг, а период их полураспада составляет 4-8 суток. Они не проникают через плаценту. IgM появляется у плода и участвует в антиинфекционной защите. Они способны агглютинировать бактерии, нейтрализовать вирусы, активировать комплемент. IgM играет важную роль в элиминации возбудителя из кровеносного русла, в активации фагоцитоза. Значительное повышение концентрации IgM в крови наблюдается при ряде инфекций (малярия, трипаносомозе) как у взрослых, так и у новорожденных. Он отличается высокой активностью в реакциях агглютинации, лизиса и связывания эндотоксинов грамотрицательных бактерий.
Иммуноглобулины А - это секреторные иммуноглобулины, включающие 2 субкласса: IgA1 (90%) и IgA2 (10%). Содержание IgA в сыворотке крови колеблется от 1,4 до 4,2 г/л или 13% от общего количества ИГ; ежедневно синтезируется от 3 до 50 мкг/кг. Период полураспада антител составляет 4-5 суток. IgA содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. Это основной вид иммуноглобулинов, участвующих в местном иммунитете. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой, нейтрализуют энтеротоксин, активируют фагоцитоз и комплемент. IgA не определяется у новорожденных. В слюне он появляется у детей в возрасте 2 месяца. Возраст 3 мес. определяется как критический период; этот период особенно важен для диагностики врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета.
Основная масса IgM находится в плазме, а IgG и IgA распределяются примерно в одинаковых соотношениях между плазмой и межсосудистой тканью. Молекулы каждого класса иммуноглобулинов могут существовать как в виде свободных антител, так и в виде молекул, прикрепленных к клеточной мембране (т.е. служить в качестве рецепторов В-лимфоцитов).
Из множества препаратов иммуноглобулинов наилучшими считаются препараты с сохранением интактных молекул, то есть полученные без применения ферментов и химических модификаций.

Человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин) - содержит в 1 мл раствора для инфузий белка плазмы человека 50 мг, при этом количество иммуноглобулина достигает 95% (IgM 6 мг, IgA 6 мг, IgG 38 мг). Используется для лечения врожденных иммунодефицитных состояний (врожденный полный или частичный иммунодефицит, вариационный иммунодефицит, тяжелые комбинированные иммунодефициты, синдром Вискотта-Алдриха); идиопатической тромбоцитарной пурпуры (особенно острые формы у детей); приобретенного иммунодефицита (хроническая лимфоцитарная лейкемия, СПИД у детей, трансплантация костного мозга и другие виды трансплантаций); синдрома Кавасаки (в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой); профилактики и терапия инфекционных заболеваний (в сочетании с антибиотиками), особенно сепсиса, вызываемого грамотрицательными или грамположительными бактериями.
Одним из наиболее опасных побочных эффектов является асептический менингит, признаки которого мо-гут появляться в интервале от нескольких часов до нескольких дней после инфузии и бесследно исчезать после прекращения терапии. Особое внимание при введении необходимо уделять скорости введения препарата (особенно у больных полным или частичным дефицитом иммуноглобулинов), поскольку определенные побочные эффекты обусловлены скоростью введения.

Интерфероны

Интерфероны - это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты - вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие. Известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре и биологическим свойствам и составляющих три вида (a, b, g), объединенных в два типа (I - a и b, II - g). Одним из существенных различий между интерферонами I-го типа II-го типа (g-ИФН) является то, что индукторы типа I действуют на многие виды клеток, а индукторы типа II только на иммунокомпетентные. Соответственно, наиболее мощным иммуностимулирующим действием и способностью стимулировать неспецифическую защиту организма обладает g-ИФН.
Основными продуцентами g-ИФН являются Т-лимфоциты CD4+, то есть Т-хелперы 1-го типа (Tх1). Про-цесс синтеза зависит от присутствия вспомогательных клеток, в основном моноцитов и макрофагов. Последние не вырабатывают g-ИФН непосредственно сами.

Между иммунной и интерфероновой системами существуют тесные прямые и обратные связи. ИФН могут воздействовать на иммунную систему различными путями: изменяя экспрессию мембранных рецепторов и антигенов системы ГКГ; продукцию и секрецию внутриклеточных белков; функциональную активность иммуно-компетентных клеток.

Одним из главных свойств g-ИФН является активация Тх1-лимфоцитов и макрофагов. Он ингибирует пролиферацию и усиливает функциональную активность цитолитических Т-лимфоцитов, а также может увеличивать количество Т-супрессоров за счет активации пула Ia+ макрофагов и непосредственной стимуляции пролиферации CD8+клеток. b-ИФН выступает как антагонист g-ИФН: он является мощным ингибитором Т-супрессоров.
g-ИФН способен ингибировать дифференцировку В-лимфоцитов, а большие дозы интерферонов всех типов оказывают супрессорное воздействие на продукцию антител на ранних этапах антителогенеза. Степень подавления синтеза антител зависит от уровня дифференцировки клеток-продуцентов: менее дифференцированные клетки более чувствительны к супрессорному влиянию интерферонов.
g-ИФН активирует специфический клеточный иммунитет, с одной стороны, а с другой стимулирует естественные киллеры и цитотоксичность макрофагов, повышая неспецифическую резистентность организма. g-ИФН стимулирует созревание функционально неактивных пре-ЕK в активные формы, способные вступать в литический цикл и проявлять цитотоксические свойства в отношении различных клеток-мишеней путем активации механизмов выработки цитотоксических факторов. Интерферон необходим для нормального рециклинга ЕK, подготовки клетки к следующему литическому циклу. Он стимулирует цитотоксические и регуляторные функции моноцитов, также входящих в систему естественной цитотоксичности и способных модулировать активность ЕK
Обладая такими свойствами, g-ИФН проявляет и противоопухолевую активность. При этом, наряду с активацией цитотоксических клеток, осуществляющих киллинг опухолевых клеток, стимуляцией киллерной активности макрофагов, происходит повышение экспрессии молекул I класса ГКГ на опухолевых клетках, что способствует усилению распознаваемости их лимфоцитами, увеличивается представление опухолевых антигенов мононуклеарными фагоцитами. Необходимость такой активации связана с подавлением функции лимфоцитов метаболитами злокачественных клеток. g-ИФН также усиливает на мембранах различных популяций клеток экспрессию антигенов II класса ГКГ.

g-ИФН усиливает способность зрелых гранулоцитов осуществлять антителозависимую клеточную цитотоксичность (через увеличение экспрессии Fc-рецепторов и активацию цитолитического механизма), активирует их кислородный обмен и способность к выделению протеолитических ферментов, поддерживает жизнеспособность (удлиняет жизнь нейтрофилов in vitro в 2-3 раза). Он также является одним из факторов активации макрофагов, вызывает активацию окислительного метаболизма и антипротозойных кислородных и некислородных механизмов.
Препараты ИФН усиливают фагоцитарную активность тканевых макрофагов и моноцитов крови человека. g-ИФН восстанавливает дефектную функцию фагоцитов, повышает способность к фагоцитозу и антителозависимой клеточной цитотоксичности, усиливает окислительные процессы.
Одним из возможных механизмов повышения активности фагоцитирующих клеток под действием интерферона является влияние на экспрессию Fc-рецепторов на фагоцитирующих клетках (в том числе для для IgG). Воздействуя на Fc-рецепторы, g-ИФН стимулирует практически все функции макрофагов: изменяет морфологию клеток, усиливает экспрессию поверхностных рецепторов и антигенов, их способность к неспецифическому лизису опухолевых клеток, паразитов, фагоцитарную активность клеток, уничтожение иммунных комплексов. g-ИФН является самым сильным специализированным индуктором дифференцировки моноцитов.

Особый интерес представляет выявленное в последние годы антибактериальное действие интерферонов в отношении преимущественно грам+ микроорганизмов, которое, очевидно, связано с повышением фагоцитарной активности, образованием иммуноглобулинов, усилением цитотоксичности естественных киллеров. Есть работы, показывающие, что препараты интерферонов повышают, по крайней мере in vitro, чувствительность бактерий к ряду антибиотиков. Так, рекомбинантные интерфероны in vitro и in vivo активируют механизмы захвата и переваривания золотистого стафилококка, хламидий, легионелл, токсоплазм.
g-ИФН применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний и, хотя прошло уже более двух четверти века с начала использования этого препарата, до сих пор имеются лишь общие рекомендации по применению препарата, к которым всегда следует относиться критически. g-ИФН, как и любой другой препарат интерферона - крайне трудный для врача препарат, так как при его назначении необходимо учитывать целую гамму зачастую противоречивых обстоятельств. Клиническое применение препаратов этой группы требует обязательного иммунологического контроля. Поэтому выбор препарата должен осуществляться с учетом его индивидуальных иммуномодулирующих эффектов и состояния иммунной системы (клинические данные, данные иммунного и интерферонового статуса) больного.
Применяют 3 схемы введения g-ИФН: терапевтическую (для лечения инфекций), профилактическую (для предотвращения оппортунистических инфекций при СПИДе, для профилактики инфекционных осложнений при хроническом грануломатозе, врождённых Т-клеточных иммунодефицитах) и смешанную (главным образом для лечения онкологических заболеваний). При инфекционных заболеваниях разовые дозы g-ИФН определяются спецификой патологического процесса и должны быть достаточными для проявления иммуностимулирующего и корригирующего влияния ИФН. Местное введение ИФН, в ряде случаев, значительно эффективнее, чем системное, так как позволяет добиться активации органоспецифических субпопуляций эффекторных клеток иммунной системы.
При онкологических заболеваниях тактика медицинского применения g-ИФН зависит от характера опухоли, клинического состояния больного и должна учитывать схему использования других методов терапии. Курс лечения интерфероном может сочетаться с другими средствами химиотерапии, а также с радиотерапией. Необходимо учитывать, что наряду с чувствительными к интерфернотерапии опухолями (аденокарцинома почки, саркома легкого, злокачественная меланома, нейробластомы, опухоли лимфоидных эндокринных и генеративных органов) имеются и более устойчивые - опухоли желудка, прямой кишки, печени. Как правило, более высокой чувствительностью обладают вирусиндуцированные опухоли - папилломы гортани, мочевого пузыря, назофарингеальная карцинома.
Эффективная доза g-ИФН находится в диапазоне 0,2-10000 МЕ в 1 мл крови, в зависимости от типа клеток на которые направлено его действие. Дозу интерферона рассчитывают по количеству кг массы тела или м2 поверхности тела; если на кг веса тела необходимо вводить 1 мкг, то на м2 поверхности тела 40 мкг. В 1 мкг рекомбинантного ИФН-g содержится, примерно 104 МЕ, но количество может варьировать у различных коммерче-ских препаратов. Вводить g-ИФН можно подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутривенно, интраназально и местно. Максимальная переносимая доза при внутримышечном введении 107 МЕ.

Показана выраженная эффективность применения g-ИФН при хронической гранулематозной болезни: уменьшение на 67% относительного риска развития тяжелых инфекций у больных, получавших g-ИФН, по сравнению с получавшими плацебо. В то же время не обнаружено особых преимуществ g-ИФН перед профилактикой осложнений бисептолом, не доказана эффективность в предупреждении аспергиллеза.
Недостаточно изучена эффективность и механизм действия g-ИФН при ревматоидном артрите. Установлено, что при данной патологии он снижает повышенную выработку ИЛ-1 мононуклеарными клетками. Кроме того, в культуре ткани g-ИФН оказывает антипролиферативное воздействие, подавляет стимулированную ИЛ-1 выработку простагландина Е2 и коллагеназы хондроцитами и синовиальными клетками, тормозит резорбцию хряща. При использовании g-ИФН (гаммаферона) у больных ревматическим артритом в качестве монотерапии, или в сочетании с метотрексатом по 7,5 мг в неделю наблюдается отчетливое клиническое улучшение, причем при проведении монотераппи g-ИФН результаты несколько лучше.
g-ИФН менее эффективен при вирусных инфекциях, чем a-ИФН, однако при нарушениях иммунорегуляции и аутоиммунных процессах его эффективность выше. Эффективность g-ИФН можно усилить введением ряда препаратов - тактивина, цианкобаламина (но не тиамина). Хорошими индукторами g-ИФН являются антиоксиданты различного происхождения, среди которых наиболее хорошо изучен токоферол. Не обладая интерфероногенной активностью, он, тем не менее, увеличивает выход g-ИФН в 2-4 раза. Минимальная эффективная доза 0,1 мг/мл перорально после еды 1-2 раза в день на протяжении 3-4 дней.
Не рекомендуется вводить g-ИФН в дозах >108 МЕ, по причине появления дозозависимой лихорадки с симптомами гриппа, которые возникают через несколько часов после подкожного введения, или через 30-60 минут после внутривенного введения. Повторные введения ИФН-g сопровождаются разнообразными побочными эффектами. Длительное применение высоких доз g-ИФН вызывает обратимую супрессию всех элементов костного мозга.