Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
Комбинированная терапия
|
|
Комбинированная терапия при ЛАГ- это одновременное использование более чем одного класса специфических лекарственных средств для лечения больных, например, АРЭ в сочетании с простаноидами или ИФДЭ-5. Во многих специализированных центрах по лечению ЛГ комбинированная терапия является стандартом лечения, хотя ее долгосрочная эффективность и безопасность до конца не изучены.
В серии клинических исследований было показана эффективность и безопасность различных комбинаций. В исследовании STEP-1 12-недельная терапия ингаляционным илопростом в сочетании с бозентаном приводила к выраженному увеличению дистанции в Т6МХ. После ингаляции илопроста ее прирост составлял +26м (p=0,051). При проведении Т6МХ до ингаляции увеличение дистанции по сравнению с плацебо составляло +19м, что было недостоверным. Через 12 недель терапии илопростом не отмечалось значимых изменений гемодинамических параметров, однако время до развития клинического ухудшения улучшалось по сравнению с группой плацебо (0 событий против 5- в группе плацебо). Напротив, исследование COMBI, в котором оценивались возможности комбинированной терапии илопростом и бозентаном, было досрочно остановлено из-за отсутствия эффекта на толерантность к нагрузкам и времени до развития клинического ухудшения.
Важно отметить особенности при совместном применении препаратов специфической ЛАГ-терапии. Так, в рамках исследования EARLY изучались фармакокинетические взаимодействия бозентана и силденафила, которые являются соответственно ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома P450. При совместном применении концентрация силденафила снижается, а бозентана - повышается. Но это не сказывается на эффективности терапии. Не описано подобных взаимодействий между силденафилом и двумя другими АРЭ (таблица 6).
Таблица 6. Потенциальные лекарственные взаимодействия при терапии ЛАГ
| Лекарствен-ный препарат | Механизм взаимодействия | Взаимодействующее лекарство | Результат взаимодействия и рекомендации |
| Амбризентан | ? | Циклоспорин Кетоназол | Соблюдать осторожность при совместном назначении с Кетоназолом и Циклоспорином |
| Бозентан | Индуктор CYP3A4 | Силденафил | Концентрация Силденафила снижается на 50%., бозентана- повышается на 50%. Не требуется коррекции доз др.любых лекарств. |
| Субстрат CYP3A4 | Циклоспорин | Концентрация Циклоспорина снижается на 50%., концентрация бозентана- увеличивается в 4 раза. | |
| Субстрат CYP3A4 | Эритромицин | Увеличивается концентрация Бозентана. При коротком курсе коррекция дозы может не потребоваться | |
| Субстрат CYP3A4 | Кетоназол | Концентрация Бозентана увеличивается в 2 раза. | |
| Субстрат CYP3A4+ ингибитор помпы желчных солей | Глибенкламид | Увеличивает вероятность повышения трансаминаз. Потенциальный риск снижения гипогликемического эффекта глибенкламида. Сочетание противопоказано. | |
| Субстрат CYP2С9 и CYP3A4 | Флуконазол, Амиодарон | Значительно увеличивается концентрация Бозентана. Сочетание потенциально противопоказано. | |
| Индукторы CYP2С9 и CYP3A4 | Рифампицин, фенитоин | Концентрация Бозентана уменьшается на 58%. Потребность в коррекции дозы не установлена. | |
| Индукторы CYP2С9 | Ингибторы ГМГКоАредуктазы | Концентрация Симвастатина снижается на 50%. Эффект вероятен при назначении Аторвастатина. Необходим контроль уровня холестерина. | |
| Индукторы CYP2С9 | Варфарин | Увеличивает метаболизм Варфарина, вызывает потребность в коррекции дозы препарата. В начале терапии контроль МНО, в дальнейшем коррекция дозы, как правило, не требуется. | |
| Индукторы CYP2С9 и CYP3A4 | Гормональные контрацептивы | Снижается концентрация гормонов. Надежность контрацепции снижается. | |
| Силденафил | Субстрат CYP3A4 | Бозентан | Концентрация Силденафила снижается на 50%, концентрация бозентана повышается на 50%. Коррекции доз препаратов может не потребоваться. |
| Субстрат CYP3A4 | Ингибторы ГМГКоАредуктазы | Может увеличиться концентрация Симвастатина/Аторвастатина. Возможно увеличение риска рабдомиолиза. Концентрация Силденафила может повышаться. | |
| Субстрат CYP3A4 | Ингибиторы протеаз ВИЧ | Ритонавир,саквинавир значительно повышают концентрацию Силденафила. Требуется коррекция дозы последнего. | |
| Индуктор CYP3A4 | Фенитоин | Концентрация Силденафила моежт снижаться. | |
| Субстрат CYP3A4 | Эритромицин | Повышается концентрация Силденафила. Часто не требуется коррекции дозы последнего. | |
| Субстрат CYP3A4 | Кетоназол | Повышается концентрация Силденафила. Часто не требуется коррекции дозы последнего. | |
| Субстрат CYP3A4 | Циметидин | Повышается концентрация Силденафила. Как правило, не требуется коррекции дозы последнего. | |
| цГМФ | Нитраты, никорандил | Выраженная системная гипотония, сочетание противопоказано |
Показанием для комбинированной терапии у больных с ЛАГ является отсутствие стабильного клинического эффекта.
Бозентан является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 цитохрома Р450. Плазменные концентрации лекарственных препаратов, метаболизируемых указанными изоферментами, уменьшаются при совместном применении с бозентаном. Концентрация бозентана при этом возрастает (таблица 6).
Концентрация бозентана возрастает при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 (кетоназол, ритонавир) и/или ингибиторами CYP2C9 (амиодарон, флуконазол). Поэтому бозентан потенциально противопоказан при приеме этих препаратов.
Считается противопоказанным назначение бозентана при приеме следующих препаратов: итраконазол, такролимус, сиролимус, карбамазепин, фенобарбитал, дапсон.
Основной путь метаболизма силденафила - это CYP3А4 и, в меньшей степени, CYP2С9. Индукторы CYP3А4 (карбамазепины, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин) уменьшают концентрацию силденафила. Несколько повышается концентрация препарата при употреблении грейпфрутового сока – слабого ингибитора CYP3А4/5.
Из-за риска системной гипотонии требуется особая предосторожность при совместном применении специфической терапии ЛАГ с антигипертензивными препаратами, такими как b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и др.
Лечение аритмий
У больных ЛГ по сравнению с пациентами, страдающими левожелудочковой сердечной недостаточностью, злокачественные нарушения ритма, такие как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков отмечаются более редко. У 132 больных с ЛАГ только у 8% остановка сердца была вызвана фибрилляцией желудочков. В 6-летнем наблюдении у 231 больных с ЛАГ или ХТЭЛГ наблюдался только 1 случай злокачественной желудочковой аритмии. Наджелудочковые аритмии возникают при ЛГ с частотой 2,8% в год. Трепетание или мерцание предсердий встречаются в одинаковой степени и приводят к клиническому ухудшению и развитию явлений правожелудочковой сердечной недостаточности. Лечение трепетания предсердий более эффективно, чем лечение мерцательной аритмии. Восстановлениесинусового ритма у больных с ЛГ приводило к улучшению выживаемости по сравнению с больными, имевшими постоянную форму мерцательной аритмии, 80% из которых погибали в течение 2 лет.Хотя отсутствуют данные контролируемых исследований или проспективных наблюдений целью терапии должно быть удержание стабильного синусового ритма. При выборе антиаритмических препаратов предпочтение отдается тем, которые не обладают отрицательным инотропным действием, в частност, амиодарону.
Date: 2016-05-25; view: 311; Нарушение авторских прав