Противотуберкулезные средства I группы

препараты гидразила изоникотиновой кислоты, рифампицин.

В качестве противотуберкулезных средств применяют следующие производные изоникотиновой кислоты: изониазид, фтивазид, метазил,
опиниазид.

ИЗОНИАЗИД - основной и самый эффективный препарат для лечения активного туберкулеза любой
локализации и его профилактики у взрослых и детей (у детей младше 4 лет с положительной реакцией на туберкулин (более 10 мм) и повышенным риском заражения)

Механизм действия; угнетает синтез миколевой кислоты в клеточной стенке Mycobacterium tuberculosis. Бактерицидное действие проявляется на размножающихся, а бактериостатическое — на покоящихся микобактериях. Активен в отношении вне- и внутриклеточных форм возбудителя. Резистентность при монотерапии изониазидом развивается в 70%.

Фармакокинетика. Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема
внутрь. Хорошо проникает в клетки и во все физиологические жидкости, в том числе плевральную, спинномозговую, асцитическую.


Биотрансформация в печени, скорость инактивации связана с системой цитохрома Р-450. Экскреция
осуществляется почками.

Нежелательные лекарственные реакции: гепатотоксичность, вплоть до изониазидассоциированного гепатита.

Факторы риска:

· Совместный прием алкоголя во время лечения, снижает функцию печени замедляет биотрансформацию и выведение препарата. Меры
профилактики - контроль активности трансаминаз (два раза в первый
месяц, а затем ежемесячно).

· Нервная система - периферические полинейропатии, неврит
или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Меры профилактики; обязательный
прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг.

· Эндокринная система - гинекомастия у мужчин, дисменорея у женщин, «кушингоид»,
гипергликемия.

· Аллергические реакции - сыпь, лихорадка.

· ЖКТ - дискомфорт в эпигастральной области, кишечнике.

· Сердечно-сосудистая система – артериальная гипертензия, усиление
ишемии миокарда у пожилых пациентов.

· Местные реакции - флебиты
при внутривенном введении.

· Нарушение функций почек повышает риск токсичности (клиренс
креатинина меньше 10 мл/мин).

Во время беременности изониазид проникает через плаценту
и может вызвать задержку психомоторного развития ребенка, возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (при гиповитаминозе К). Концентрация в материнском молоке соответствует
плазменной, и у ребенка возможно развитие гепатита и периферических невритов. Период полувыведения изониазида у новорожденных
увеличен.

Меры помощи при острой передозировке (тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома,
судороги) включают в себя промывание желудка, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ),
внутривенное назначение барбитуратов короткого действия, пиридоксина, осмотических диуретиков; натрия бикарбоната при развитии метаболического ацидоза.

Противопоказания - индивидуальная непереносимость, эпилепсия,
тяжелые психозы, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, токсические гепатиты в анамнезе, острая печеночная и почечная недостаточность,
выраженный атеросклероз.

Взаимодействие с другими ЛС. Следует соблюдать максимально
возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, так как при одновременном их введении
выделение с мочой замедляется. Рифампицин увеличивает риск
гепатотоксичности.

РИФАМПИЦИН (I ряда) и РИФАБУТИН (II ряда) обладают
широким спектром антимикробной активности.

Рифампицин - Полусинтетическое производное природного рифамицина. Его
эффективно применяют не только как противотуберкулезный препарат,
но и при атипичных микобактериозах, тяжелых формах некоторых других инфекций, когда лечение другими антибиотиками неэффективно.

Механизм действия - специфический ингибитор синтеза РНК.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Пик
концентрации в крови отмечается через 2 ч. Пища снижает биодоступность. Фармакокинетические показатели более стабильны
при одномоментном приеме всей суточной дозы и курсе лечения более
10-14 сут.

Создает эффективные концентрации в мокроте, слюне,
назальном секрете, легких, плевральном и перитонеальном экссудатах, в почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, но при туберкулезном
менингите обнаруживается в ликворе в эффективных концентрациях. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Подвергается биотрансформации с образованием активного метаболита. Выводится
из организма с желчью и мочой;

Спектр активности широкий. Бактерицидное действие наиболее
выражено против микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных типов, грамположительных кокков, грамотрицательных кокков — N. meningitidis и N. gonorrhoeae
(в том числе р-лактамазообразуюшие). Однако последние в процессе
лечения быстро приобретают резистентность.

Рифампицин активен в отношении Н. influenzae (в том числе резистентных к ампициллину и хлорамфениколу), Н. ducreyi, В. pertussis, В. anthracis, L. monocytogenes, F. tularensis, легионелл, риккетсий.

Из представителей семейства Enterobacteriaceae умеренно чувствительны только некоторые штаммы Е. coli и Р. Mirabilis.Среди анаэробов чувствительны клостридии (включая С. difficile)
и бактероиды (включая некоторые штаммы B.fragilis).

Показания к применению:

· Туберкулез (необходимо сочетание с другими ПТП из-за быстрого развития устойчивости).

· Профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-
инфицированных пациентов (в сочетании с азитромицином,
ципрофлоксацином)

· Лепра (в сочетании с клофазимином, дапсоном, этионамидом)

· Тяжелые формы стафилококковой инфекции, вызванные MRSA
(в сочетании с фузидовой кислотой, оксациллином, ванкомицином).

· Легионеллез (в сочетании с макролидами).

· Для сохранения рифампицина в резерве как основного противотуберкулезного препарата, профилактики менингита у носителей
менингококка, а также для профилактики инфекций, вызванных Н.influenzae типа В, вопрос о назначении рифампицина каждый раз
необходимо решать индивидуально.

Нежелательные лекарственные реакции:

· ЖКТ - снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, временные).

· Печень - повышение активности трансаминаз;
концентрации билирубина в крови; редко — лекарственный гепатит.


Факторы риска; алкоголизм повышает риск гепатотоксичности, заболевания печени, сочетание с другими туберкулостатиками. Новорожденным и недоношенным препарат назначают только по жизненным показаниям из-за возрастной незрелости ферментных
систем печени, а у пожилых людей — из-за возможных возрастных
изменений функций печени.

· Аллергические реакции носят перекрестный характер с рифабутином - сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в начале
лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы,
слезотечением.

· Гриппоподобный синдром - головная боль, лихорадка, боли в костях (чаще развивается при нерегулярном приеме).


· Гематологические реакции - тромбоцитопеническая пурпура (иногда
с кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропении
(чаще у пациентов, получающих рифампицин в сочетании с пиразинамидом и изониазидом).

· Почки - обратимая почечная недостаточность, чаще в ассоциации с гепатоцеллюлярными нарущениями.
Красное окращивание мочи, мокроты, слюны, слез, контактных линз
(эти реакции безвредны, становятся результатом ярко-оранжевого
цвета препарата).

Противопоказания:

· непереносимость и тяжелые заболевания печени.

Тератогенность — при беременности, лактации назначают только
по жизненным показаниям.

Взаимодействия с другими ЛС. Рифампицин — индуктор микросомальных ферментов системы цитохрома Р-450.

· Ослабляет эффект непрямых антикоагулянтов, оральных контрацептивов, глюкокортикоидов.

· Снижает концентрацию в крови и укорачивает действие оральных антидиабетических средств; дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, в меньшей степени — флуконазола. Пиразинамид снижает концентрацию рифампицина в крови
в результате воздействия на его печеночный или почечный клиренс.

Комбинированные противотуберкулезные
препараты.

На основании рекомендованных ВОЗ протоколов применении
курсов краткосрочной химиотерапии, имеющих две фазы лечения —
начальную и фазу продолжения, были предложены комбинированные препараты.

Они включают в себя различные сочетания препаратов I ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида. Наиболее
оптимальны эти препараты при амбулаторном лечении и для пациентов с низкой комплаентностью (Комплаентность - приверженностью к лечению, строгое соблюдение предписаний специалистов).

СОЧЕТАНИЯ РИФАМПИЦИНА, ИЗОНИАЗИДА И ПИРАЗИНАМИДА:

· целесообразность объясняется обеспечением бактерицидного и стерилизующего эффекта в зоне туберкулезного воспаления пораженного органа
в начальной фазе краткосрочной химиотерапии;

· необходимо помнить о возможности суммирования нежелательных реакций;

· следует с осторожностью назначать
пациентам с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, пожилым людям;

· в процессе лечения необходим контроль функций печени и зрения,
концентрации мочевой кислоты в плазме крови;