БИОСИНТЕЗ. Синтез - это превращение вещества А в вещество Б; а тот, кто совершает это превращение, называется химиком

Синтез - это превращение вещества А в вещество Б; а тот, кто совершает это превращение, называется химиком. Обычно весь процесс происходит так: химик берет вещество А, затем находит лабораторный стакан, мешалку, колбу, паровую баню, обратный холодильник, и кипятит "А" в течение нескольких часов, затем фильтрует, экстрагирует, концентрирует, дистиллирует и кристаллизует. Я занимаюсь тем же самым: успешно синтезирую "Б" из "А" с 67%-ным выходом, используя стандартную технику "in vitro". Это и называется синтетической химией - по крайней мере, так скажет вам любой химик, которого вы встретите на регулярной полугодовой конференции Американского Химического Общества. Единственный живой предмет, участвующий в данном процессе, - это сам химик, который трудится за лабораторным столиком, взвешивает, отмеряет и, наконец, выносит полученный продукт на обозрение фармакологов или патентоведов. Конечный продукт "Б" (цель всех совершенных операций) опять-таки не имеет никаких признаков живого существа: он был зачат в лабораторной чашке и выношен в пробирке.

Но химик может превратить "А" в "Б" и совершенно иным способом. Что, если он растворит "А" в чашке воды или закатает в желатиновую капсулу, а потом проглотит? В этом случае его тело послужит химическим сосудом, а его печень или легкие дадут средства, необходимые для синтеза. Затем химик должен в течение 48 часов собирать свою мочу, а затем экстрагировать, концентрировать, дистиллировать и кристаллизовать ее. В этом случае он синтезирует "Б" из "А" с 67%-ным выходом, используя стандартную технику "in vivo". Здесь лабораторная посуда сделана не из стекла (vitro), а из живой плоти (vivo). Все биохимики и фармакологи, раз в полгода собирающиеся в Бостоне на свою Фармакологическую и Экспериментально-Терапевтическую конференцию, беседуют о метаболизме, биоконверсии и роли тех или иных ферментов. Это тоже синтез, но уже полностью зависящий от живого организма.

Существует еще много промежуточных уровней химических реакций, на которых встает вопрос об использовании того или иного жизненного процесса. Вся эта глава посвящена живым системам - грибкам, кораллам, водорослям, травам, цветам, деревьям, лягушкам.

Человек способен учиться у природы, способен понять механику роста деревьев и созревания плодов - для этого нужно только терпение. Такая учеба чем-то напоминает синтез in vivo: мы берем живое существо и пытаемся присоединиться к нему в его мире. Но как назвать процесс, при котором живое существо превращается в препарат, а все дальнейшие операции над ним производятся уже в лабораторной посуде? Как назвать процесс, при котором искусственно выращенные дрожжевые грибки сбраживают раствор сахара? Как назвать процесс, при котором исходный материал "А" подвергается воздействию ферментов пуповины новорожденного ягненка или ферментной фракции печени живого кролика, используемой в качестве реагента? Что это: in vitro или in vivo?

Я хотел бы завершить эту главу тремя примерами таких "двусмысленных" химических операций. В сущности, это будет рассказ о том, как человек "простирает руку свою" на иные живые системы, которые находятся между живым миром природы и неодушевленным миром лаборатории.

Первый пример касается недавнего сообщения об остроумном способе синтеза индолов, разработанном в Германии. Представьте себе доблестно растущую грибницу, которая умеет извлекать из своего рациона натуральный ДМТ и (с помощью активного, но не слишком подавляющего фермента, способного "прилеплять" к триптамину гидроксильную группу) превращать его в псилоцин. Эта грибница иногда справляется даже с 4-гидроксилированием, но это уже не важно. Главное, что исходным материалом этого хитроумного синтеза натуральные грибы избрали ДМТ. Конечный продукт синтеза - 4-гидрокси-ДМТ (псилоцин), и это все, что делает данный организм и на что он способен. Имеется исходный материал, совершается синтез, выходит конечный продукт. И этот продукт, который составляет самую суть знаменитых Волшебных Грибов, теперь можно выращивать на грядке или в лаборатории!

Но давайте слегка изменим исходный материал. Пусть наша маленькая грибная фабрика продолжает работать - мы лишь уберем из нее ДМТ и заменим его чем-нибудь вроде ДЕТ. Грибы продолжают работать, гидроксиляция происходит, но в результате мы получаем 4-гидрокси-ДЕТ - интересное вещество и активный психоделик, впервые синтезированный лабораториями Sandoz, но совершенно не встречающийся в природе. Не исключено, что грибница, политая MIPT, начнет производить 4-НО-MIPT - вещество, обладающее всеми свойствами псилоцина, но, насколько я знаю, до сих пор не запрещенное ни одним законодательством. Таким образом, можно эксплуатировать естественный процесс, обеспечив его искусственным исходным материалом - и в результате получить продукт, которого до сих пор не существовало в природе! И грибы, которые его синтезируют, так никогда и не узнают, что послужили почвой для чужого семени.

Как-то раз мне довелось узнать про одну очень занятную особенность нашего законодательства. Дело в том, что оно не запрещает никаких грибов. Запрет касается только активных компонентов этих грибов, т.е. псилоцина и псилоцибина. В законе упомянуты только четыре растения, и еще два проскользнули туда благодаря одной некрасивой махинации. Согласно Списку Веществ, Подлежащих Контролю (1970), это кактус пейот, конопля, опиумный мак и кустарник кока. В силу некоторых административных маневров сюда прибавились Tabernanthe iboga и Catha edulis, причем никто не оспаривал их включения в список. Но грибы Psilocybe spp. не упоминаются нигде. Они вполне законны. Хотя, если они содержат в себе вещества, упомянутые в Списке №1, они вполне могут расцениваться как упаковка, в которой эти вещества транспортируются и доставляются к потребителю. А теперь подумаем вот о чем: если некая несчастная разновидность грибов содержит в себе запрещенные индольные соединения, то можно ли иметь при себе эти грибы на законных основаниях? Конечно, у нас уже есть Билль об Аналогах Веществ, Подлежащих Контролю (1986); но прежде, чем объявить то или иное вещество "аналогом" псилоцина, необходимо доказать, что оно действительно способно оказывать аналогичное воздействие. То есть, для того, чтобы синтез этого неизвестного вещества считался уголовным преступлением, необходимо преднамеренно испытать его на каком-нибудь человеке. Занятно, не правда ли? Ну, не станут же они (т.е. судьи) цитировать эту книгу! А даже если и станут, им всегда можно ответить, что это чистый художественный вымысел.

Однако перейдем ко второму примеру нашего диалога in vivo - in vitro. Одним из первых моих наставников был профессор медицинской химии из Сан-Франциско, который провел часть своей аспирантуры в Италии, в лаборатории некоего профессора микробиологии. Там он изучил процесс производства и использования культурной среды для выращивания грибков. В частности, он открыл, что некоторые грибки (например, эрготовые) замечательно выращиваются в хлебной квашне. Одним из них, насколько я помню, был эрготовый грибок Claviceps paspali. Из литра стерильной среды, зараженный чистой пробой данного организма, впоследствии выходили сотни миллиграмм пропаноламида лизергиновой кислоты. Затем (возможно, я не помню всех подробностей - как-никак, двадцать лет прошло) этот алкалоид кипятили в толуоле, чтобы отбить аминоспирт и выделить лизергиновую кислоту, которую, при должном старании, можно было превратить в несколько сотен миллиграмм ЛСД.

Господи! Всего лишь литр жидкой кашицы - и несколько десятков тысяч доз кислоты? Но мой наставник не осознавал своих возможностей и, быть может, не осознает их и до сих пор. Однако этот случай свидетельствует о том, что доступ к зловещему тартрату эрготамина не обязательно является прелюдией нелегального производства психоделиков.

И еще один пример. Почти все интересующие меня производные ДМТ синтезируются в растениях на основе аминокислоты триптофана. Чтобы произвести такую трансформацию, растение должно прибегнуть к одному из двух возможных приемов. Во-первых, оно может декарбоксилировать триптофан, получить триптамин и затем метилировать его; во-вторых, оно может метилировать триптофан, а затем декарбоксилировать его. Если при этом должно произойти ароматическое замещение (например, гидроксилирование в 5-позицию), то оно может иметь место на любой промежуточной стадии. Оба обязательных этапа реакции обеспечиваются ферментными системами, которые вполне резонно названы декарбоксилазами и N-метил-трансферазами. Короче говоря, превращение триптофана в ДМТ - это некий ферментативный процесс, при котором метиловые группы могут быть добавлены как до, так и после декарбоксилирования.

Исходным пунктом этого биосинтеза ДМТ служит триптофан. Это важнейшая аминокислота, один из основных составных блоков белка; сама по себе она используется как мягкое седативное средство и вот уже много лет продается в любом магазине здорового питания. Однако несколько лет назад ведущие японские фирмы сократили процесс ее синтеза на одну ступень, в результате чего аминокислота оказалась загрязнена следами токсичного побочного продукта и начала вызывать так называемый "эозинофило-миалгический синдром" (ЭМС). Источник заболевания вскоре был найден и устранен, и триптофан снова мог поступать в продажу как безрецептурный медикаментозный препарат. Но в период всеобщего замешательства FDA все-таки успел наложить ограничение на торговлю аминокислотами. И, хотя кризис уже остался позади, сегодня триптофан можно приобрести только при наличии рецепта. Мы еще вернемся к этой теме, когда будем обсуждать способы синтеза триптаминов.

А теперь поговорим об N-метилированных триптофанах. Монометилированные и триметилированные алкалоидные аминокислоты можно найти практически во всех тропических кустарниках и вьющихся растениях из семейства бобовых. N-метилтриптофан иногда называют абрином. Его добывают из семян чрезвычайно ядовитого растения Abrus precatorius, которое часто путают с другими красносемянными растениями семейства бобовых, упомянутыми в соответствующем разделе этой главы. Там я говорил о семенах и растениях, а здесь расскажу об их компонентах. Есть три довольно похожих слова: абрин (abrine) - аминокислота, абрин (abrin) - выделенная белковая фракция, и "абрус" (Abrus) - первоначальное название семян растения, и собственно говоря, его родовое название, зафиксированное в Британском Фармацевтическом Кодексе. Об аминокислоте неизвестно почти ничего, кроме того, что она присутствует в семенах в количестве 5%; что же касается выделенного абрина, то он состоит из белков, которые весьма эффективно препятствуют агглютинации эритроцитов и служат сильнодействующим клеточным ядом. Смертельная доза абрина для лабораторной мыши (при инъекции) составляет один микрограмм. Смертельная доза для человека, по-видимому, составляет около миллиграмма, то есть примерно столько, сколько содержится в одном таком привлекательном и ярком семечке.

Но прежде всего нам стоит обратить внимание на один триметилированный триптофан - четвертичную соль N,N,N-триптофана (она же бетаин триптофана) и монометиловый аналог абрина, который был обнаружен в семенах Abrus precatorius, а также в листьях, стволе и корнях этого растения. Есть он также и всеменах съедобной чечевицы (lens culinaris), Pterocarpus officinalis и некоторых видов рода Erythrina (см. историю о красных бобах), которые более известны как вместилище совершенно оригинальных алкалоидов почти индольного происхождения, объединяемых в класс эритродинов. Они также обнаружены и в растениях рода Sida, принадлежащего к совершенно другому семейству Malvaceae. Это S.acuta, S.cordifolia, S.rhombifolia и S.spinosa; все они содержат гипафорин или его сложный метиловый эфир в корнях, стволе и листьях. Данная четвертичная соль триптофана представляет собой очень сильный конвульсивный яд, и это следует учитывать при выделении любых алкалоидов из вышеперечисленных растений. Но следы этого вещества обнаруживаются и в корнях некоторых бобовых рода Glycyrriza, которые служат сырьем для производства лакрицы, но при этом содержат заметное количество гипафорина.

И моно-, и триметилтриптофан могут быть выделены из растительного сырья в виде сложных метиловых эфиров. Абриновый метиловый эфир был обнаружен в Sida cordifolia. Еще один богатый источник подобных веществ - ядовитый горошек из Австралии. Здесь есть группа бобовых рода Gastrolobium, которые известны в народе под общим названием "ядовитых": ядовитый кустарник, ядовитый узколист, ядовитый лавр и т.д. Есть отдельный отчет по G.gallistachys, где упоминается о наличии в данном растении сложного метилового эфира абрина. Сложный метиловый эфир гипафорина был выделен из Abrus precatorius. Интересно, что N,N-диметилтриптофан - гомолог гипафорина, который может быть превращен в ДМТ путем простого декарбоксилирования, довольно редко встречается в растительном мире. Я знаю один единственный отчет, где упоминался этот сложный метиловый эфир, обнаруженный в корнях и листьях растения Pultanea altissima (семейство бобовых).

Вся эта выставка метилированных триптофанов устроена здесь с одной целью: показать, что они могут служить биосинтетическими прекурсорами метилированных триптаминов. Есть несколько многообещающих сообщений о синтезе ДМТ из суспензионных культур отдельных клеточных линий барвинка Catharanthus roseus, где "искуственное" применение определенных ферментов использовалось в "пробирочном" синтезе алкалоидов, которые не свойственны барвинкам в естественном виде. И даже бетаиноподобный четвертичный гипафорин (в lens culinaris) может выводить триметиламин в процессе метаболизма, "доращивая" его до еще одного потенциального синтетического прекурсора - индолакрировой кислоты.

И последний комментарий. Почти сорок лет назад один исследователь из Национального Института Духовного Здоровья (Мэриленд) обнаружил в легких кролика фермент, способный перемещать одну метиловую группу из аминокислоты S-аденозил-метионина в триптамин. С помощью этой системы из серотонина можно получить N-метилсеротонин, из N-метилсеротонина - буфотенин, из триптамина - N-метилтриптамин, а из N-метилтриптамина - ДМТ. Ну, просто сундучок фокусника! Необходимо подготовить всего лишь два фермента: один должен уметь метилировать S-аденозил-гомоцистеин в S-аденозил-метионин, а другой должен уметь регенерировать S-аденозил-гомоцистеин, передавая метиловую группу какому-нибудь амину. Два катализатора нагреваются в камере до 37 градусов, через капельную воронку воронку сверху добавляем триптамин, а внизу получаем готовый ДМТ. Вот и вся наука - а технические детали оставим для инженеров.

---

Итак, мы совершили междисциплинарную пробежку по многим областям науки. Каждая из них содержит фактическую информацию, которая помогает понять взаимосвязь между человеком и химией, между человеком и природой. Мы часто приходим в отчаяние при виде разных юридических и социальных преград, которые укрепляются день ото дня. Но даже камень не вечен. Берлинская Стена считалась непреодолимой - но она пала. Советская "империя зла" казалась вечным врагом нашей страны. Сейчас ее уже нет. И в нашей Химической Войне тоже нужно бороться до конца, доблестно и смело. Быть может, завтра они объявят, что война кончилась - но никогда не признаются, что потерпели в ней поражение. Мы должны действовать мягко, но непрерывно. Как сказал Самюэль Джонсон, "для терпения и умения нет почти ничего невозможного".