Костно-мозговой синдром

Пролиферирующие в костном мозге плазматические клетки способствуют разрушению костного вещества за счет выработки остеокластстимулирующего фактора. Деструкции в первую очередь развиваются в плоских костях и позвоночнике. Следует отметить, что в патологический процесс возможно вовлечение проксимальных отделов трубчатых костей верхних и нижних конечностей. По мере прогрессирования заболевания возможно развитие классической триады Каллера – боль, опухоль, перелом.

Костно-мозговой синдром предполагает также и плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга свыше 10%. Здесь следует отметить, что при ММ костный мозг поражается в виде дискретных очагов, вокруг которых сохраняются участки нормального гемопоэза или зоны с минимальным количеством опухолевых клеток. Это обязывает к проведению повторных цитологических исследований костного мозга в спорных ситуациях, поскольку диффузная плазмоклеточная инфильтрация встречается достаточно редко.

С костно-мозговым синдромом патогенетически связан симптомокомплекс гиперкальциемии, имеющий место у 20-40% больных. Чащи всего гиперкальциемия развивается в терминальной стадии заболевания и зависит от состояния азотного обмена, распространенности остеолитического процесса и существенно возрастает при обездвиживании больных и низкой гидратации. Клинические проявления синдрома гиперкальциемии включают тошноту, рвоту, сухость во рту, сонливость, потерю ориентации вплоть до сопора и комы, судорожный синдром.

Синдром белковой патологии наиболее актуален с позиций постановки диагноза. Он представлен значительным повышением СОЭ, гиперпротеинемией, парапротеинемией, а также миеломной нефропатией, параамилоидозом внутренних органов. Вторичными по отношению к «белковой патологии» являются сенсорная полинейропатия и повышение вязкости крови и патология со стороны системы гемостаза.

Повышение СОЭ при ММ достигает, зачастую, гигантских значений (50-80 мм/час). Причиной этого феномена является циркуляция в крови парапротеина, который обладает высокой молекулярной массой. Без контрольная секреция патологического белка опухолевыми клетками сопровождается закономерным увеличением его в сыворотке крови (гиперпротеинемия).

Миеломная нефропатия характеризуется упорной протеинурией и развивающейся почечной недостаточностью. Основой ХПН при ММ являются несколько механизмов:

o Восходящий нефросклероз на фоне протеинурии Бенс-Джонса с выпадением парапротеина в канальцах;

o Восходящая инфекция мочевыводящих путей с развитием хронического пиелонефрита;

o Гемодинамические расстройства;

o Гиперкальциемия;

o Параамилоидоз почек.

Формирование миеломной нефропатии может сопровождаться развитием нефротического синдрома. Особенностью последнего при ММ является отсутствие отеков, гипопротеинемии, гиперхолестеринемиии и сосудистых почечных поражений – артериальной гипертензии и ретинопатии.

Параамилоидоз встречается в среднем в 15% случаев миеломной болезни и относится к группе вторичных форм амилоидоза с периколлагеновым типом распределения белковых отложений. Главным компонентом параамилоида являются амилоидные фибриллы, состоящие из моноклональных L-цепей или их N концевых фрагментов.

Параамилоидоз чаще поражает органы богатые коллагеном – адвентицию сосудов, мышцы, дерму, сухожилия и суставы. Особо необходимо остановиться на поражении миокарды, который наблюдается в 5-15% случаев ММ. Основным клиническим проявлением этого осложнения миеломной болезни является рефрактерная к проводимой терапии сердечная недостаточность, а также нарушения ритма и проводимости трудно поддающиеся терапии.

Четкие причинно-следственные отношения прослеживаются между синдромом белковой патологии и симптомокомплексом повышенной вязкости. Основные клинические проявления последнего представлены кровоточивостью слизистых оболочек, нарушением периферического кровотока, парестезиями и синдромом Рейно. Нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга может служить причиной парапротеинемической комы, а блокада кровотока в мезентериальных сосудах – причиной «абдоминальных кризов» с клиникой острого живота и динамической кишечной непроходимости.

Причиной неврологических расстройств помимо нарушений микроциркуляции может быть еще и сенсорная полинейропатия, морфологическим субстратом которой является демиелинизация нервных волокон.

Следствием снижением секреции нормальных иммуноглобулинов является симптомокомплекс вторичного иммунодефицита – синдром недостаточности антител - представленный склонностью к инфекционным бактериальным и вирусным заболеваниям.

Несмотря на разнообразие клинических проявлений, диагноз ММ основывается на двух критериях:

o Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга более 10%;

o Моноклональная иммуноглобулинопатия с наличием сывороточного М-компонента и/или белка Бенс-Джонса в моче, доказанная методами иммунохимического анализа.

Вспомогательное значение играет в диагностике ММ рентгенологическое исследование на предмет обнаружения деструкции костей. Вместе с тем, следует помнить, что отсутствие остеолиза не исключает диагноза миеломной болезни, а его наличия недостаточно для постановки диагноза.

При очаговых, множественно-очаговых формах ММ, когда диффузного поражения костного мозга не бывает, исследование костного мозга может быть совершенно неинформативным. Подобную ситуацию мы уже рассматривали ранее. Позволим себе повторить: необходимо повторно проводить проколы грудины в различных местах, трепанировать подвздошную кость, а также проводить пункции в местах остеолиза, вплоть до резекции пораженного участка кости.

Крайне редко, когда и все вышеперечисленное не позволяет получить морфологического подтверждения миеломной болезни, диагноз можно основывать на одном из следующих симптомов:

o М-компонент более 30 г/л;

o М-компонент менее 30 г/л, но имеет место снижение концентрации нормальных иммуноглобулинов;

o Протеинурия Бенс-Джонса более 50 мг/л.

Чрезвычайно большие сложности имеют место при постановке диагноза несекретирующей миеломы, при которой отсутствует парапротеинемия, повышением СОЭ, а моноклональная иммуноглобулинопатия выявляется только в опухолевых клетках. В подобных ситуациях помимо плазмоклеточной инфильтрации костного мозга и костных дефектов в качестве критерия диагноза может выступать снижение концентрации нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Множественная миелома. Лечение.

Современная терапия множественной миеломы включает несколько направлений:

o Цитостатическая терапия;

o Лучевая терапия;

o Комплекс мероприятий по устранению и профилактике метаболических нарушений и иммунодефицита.

Начиная лечение ММ целесообразно выявить факторы риска, определяющие тактику терапии и прогноз заболевания. К факторам высокого риска относятся следующие клинические и лабораторные показатели:

o Выраженная миелодепрессия в дебюте заболевания (в момент диагностики);

o Быстрый рост опухоли (негативная рентгенологическая динамика, увеличение уровня сывороточного и/или мочевого парапротеина);

o Наличие мягкотканых метастазов;

o Миелимия – резкое «омоложение» лейкоцитарной формулы;

o Плазмоклеточная лейкемия;

o Увеличение уровня α2-макроглобулина более 60 мг/л;

o Увеличение концентрации ЛДГ более 300 ед/л;

o Высокий уровень ИЛ-6;

o Низкий уровень ИЛ-2;

o Наличие цитогенетических аномалий;

o Наличие иммунофенотипа СD20(+++), СD56(-), СD28(++);

o Чувствительность опухоли к стандартной химиотерапии.

Каждый из обсуждаемых факторов имеет весьма относительное значение, но их совокупность может реально определять прогноз заболевания.

Обсуждая лечение заболеваний внутренних органов, таких как ДЗСТ, ИБС, гипертоническая болезнь, острые лейкозы, мы привыкли к тезису: «диагноз – руководство к действию», то при ММ в ряде случаев необходимо занять выжидательную тактику. Подобный подход к терапии оправдан при I стадии заболевания, когда отсутствует клиническая картина, имеют место нормальные показатели крови и не нарушены функции почек.

Появление признаков нарастания опухолевой массы, появление болевого симптомокомплекса указывает на необходимость начала цитостатической терапии.

Основные принципы проведения химиотерапии заключаются в следующем:

· Подбор базисного цитостатического препарата или комплекса лекарств с учетом стадии болезни и факторов риска;

· Непрерывное применение эффективного препарата (программы) с соблюдением доз и интервалов введения до достижения устойчивого «стабильного плато» (ремиссии) в течение полугода;

· Оценка эффективности проводимой терапии по объективным критериям;

· Своевременная замена базисной цитостатической программы в случае ее неэффективности;

· Отказ от цитостатической терапии по мере достижения «стабильного плато».

Согласно критериям эффективности цитостатической терапии, разработанных несколькими исследовательскими группами в США, улучшение фиксируется при наличии одного из показателей, которые сохраняются 2 и более месяцев:

· Снижение концентрации парапротеина более чем на 50% от исходного уровня;

· Снижение экскреции белка Бенс-Джонса более чем на 50% от исходного уровня;

· Уменьшение площади опухоли на 50% и более (Ro данные);

· Появление рентгенологических признаков заживления костных дефектов.

Среди программ химиотерапии ММ, прежде всего, следует упомянуть курс ПХТ, включающий преднизолон и мельфалан (МР). Показанием для проведения этой программы терапии является медленно прогрессирующая множественная миелома без явных признаков «агрессивности». Как правило, начинают терапию с «пролонгированного» МР, предполагающего назначение мельфалана в дозе 10 мг/сутки до курсовой дозы, назначаемой из расчета 1 мг/кг (курсовая доза у пациента весом 70 кг составит 70 мг). Курсовая доза принимается в течение 7-10 дней. Преднизолон назначают по 60 мг/сутки в течение 7-10 дней с последующей отменой.

После перерыва в 4 недели начинают поддерживающую терапию по программе «ударного» МР:

· Мельфалан (алкеран)- 15-20 мг/сутки (курсовая доза 1 мг/кг) с 1 по 4 дни;

· Преднизолон 60 мг/м² с 1 по 4 дни терапии и снижением дозы с 5 и полной отменой к 9 дню терапии.

Альтернативой курсу ПХТ «МР» может быть терапия, включающая циклофосфан и преднизолон, хотя совершенно необходимо отметить, что продолжительность ремиссий при использовании циклофосфана меньше, а токсичность выше, чем при использовании мельфалана (алкерана).

Быстропрогрессирующий клинический вариант заболевания с симптомами плохого прогноза, а также наличие рефрактерности к протоколу «МР» предполагает проведение полихимиотерапевтических программ более агрессивных, по сравнению с программой «МР». Примером такой химиотерапевтической программы является М2 (VBMCP), включающая:

o Винкристин – 1,5 – 2 мг/сутки внутривенно в 1 день тероапии;

o BCNU (кармустин) 1 мг/кг внутривенно или CCNU (белюстин) – 80-120 мг внутрь в 1 день терапии;

o Циклофосфан 800-1200 мг внутривенно в 1 день терапии;

o Мельфалан (алкеран) 10 мг внутрь с 1 по 7 день терапии;

o Преднизолон 1 мг/кг внутрь с 1 по 7 день терапии, далее равномерное снижение дозы с полной отменой к 22 дню.

Программа М2 может быть интенсифицирована за счет включения адриабластина.

Возможности химиотерапии ММ не ограничиваются программами «МР» и «М2». Однако мы не видим необходимости обсуждения в рамках настоящих методических рекомендация всего многообразия цитостатической терапии.

Последние годы характеризуются появлением в арсенале врача-гематолога целого ряда лекарственных препаратов уникальных по своим свойствам воздействовать исключительно на опухолевые клетки. К подобным лекарственным средствам относится бортезомиб (велкейд).

Бортезомиб является высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой модифицированную борную кислоту. Велкейд ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, инициированному бортезомибом чем нормальные плазматические клетки, что и обеспечивает цитостатический эффект.

Включение бортезомиба в список жизненно-важных лекарственных средств, его доступность для пациентов позволяет отнести велкейд к препаратом первого уровня терапии.

При рефрактерности опухоли к велкейду в рамках интенсификации терапии возможно применение ревлимида (леналидомид). Препарат обладает антиангиогенным действием, снижает продукцию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), основного эндотелиальнновного фактора роста фибробластов (bFGF). Кроме представленных механизмов цитостатического действия ревлимид инициирует апоптоз миеломных клеток, стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, индуцирует секрецию эпителиальнымиклетками ИНФ-γ, ИЛ-2, активирует NK и оказывает иммуномодулирующий эффект

Современной тенденцией терапии множественной миеломы является и использование высокодозной химиотерапии мельфаланом с последующей трансплантацией стволовых клеток периферической крови или костного мозга.

Результаты исследований, проведенных в ГНЦ РАМН, свидетельствуют, что наиболее приемлемые результаты высокодозной терапии с последующей трансплантацией стволовых клеток наблюдаются у пациентов с I-II стадиями заболевания, при низкой степени риска, хорошо ответивших на первую линию терапии и не получавших ранее алкеран (мельфалан). В этой связи, пациентам, которым предполагается проведение подобной терапии, начальное лечение проводится по программе VAD, включающей винкристин, дексаметазон и адриабластин.

Самостоятельным направлением в терапии ММ является локальная лучевая терапия. Показанием для последней является:

o Угроза патологических переломов в опорных костях скелета;

o Ограниченные опухолевые узлы в костях и мягких тканях (солитарная миелома);

o Радикулярные боли при сдавлении корешков спинного мозга опухолью или компрессированными телами позвонков.

Доза облучения отдельных опухолевых узлов должна быть больше или равна 50 Гй, что обеспечивает меньшую частоту рецидивов, чем при облучении в дозе менее 50 Гй.

Чрезвычайно важным представляется проведение вспомогательной терапии при множественной миеломе, которая включает:

• Инфузионно-дезинтоксикационная терапию;

• Гемокомпонентная терапию;

• Борьбу с инфекционными осложнениями;

• Использование препаратов, купирующих оссалгический синдром и нормализующих фосфорно-кальциевый обмен;

• Лечение почечной недостаточности;

• Лечение гипервяскоземии.

Инфузионно-дезинтоксикационная терапия предполагает инфузии изотонических растворов хлорида натрия и глюкозы, а также проведение парентерального питания, показаниями к которому являются:

• Синдром «недоедания»

• Агранулоцитоз, индуцированная гипоплазия кроветворения

• Коррекция или профилактика метаболических нарушений

• Тяжелые токсические осложнения.

Базисными средствами для парентерального питания могут быть:

• Аминокислоты (альвезин, левамин, аминопептид, нефрамин) и протеиновые гидролизаты (гидролизин, аминон, аминозол, полиамин, инфузамин;

• Энергетические компоненты (глюкоза, интралипид, липофундин, инфузолипол, венолипид);

• Растворы электролитов;

• Физиологические регуляторы обмена веществ.

Проведение гемокомпонентной терапии предполагает необходимость оценки степени риска развития и/или усугубления миокардиальной и респираторной недостаточности. Группа риска при наличии анемии включает:

¡ Пациентов пожилого возраста;

¡ Пациентов с нарушением мозгового кровообращения;

¡ Пациентов с заболеваниями, снижающими сердечный выброс;

¡ Больных с хронической гипоксемией (ХОБЛ);

¡ Пациентов с заболеваниями сосудов;

¡ Пациентов, принимающие ингибиторы АПФ и пр.

У этих категорий больных целесообразно поддерживать уровень гемоглобина выше 100 г/л.

В последние годы при лечении анемий у больных ММ существенно шире стал использоваться эритропоэтин. Необходимым условием успешного применения рекомбинантного эритропоэтина является низкий уровень эндогенного эритропоэтитна в сыворотке крови и адекватное возмещение дефицита железа, которое расходуется при стимуляции эритропоэза. Соблюдение этих условий гарантирует эффективность терапии у 60-65% больных множественной миеломой.

Антибактериальная терапия у больных миеломной болезнью проводится по общим правилам под непременным контролем посевов крови и других биологических жидкостей. Преимущество отдается следующим лекарственным препаратам и их комбинациям:

¡ Меронем 1 г 3 раза в день

¡ Имипенем/целастин 1 г 4 раза в день

¡ Пиперациллин/тазобактам 4,5 г 3 раза в день

¡ Цефепим 2 г 3 раза в день

¡ Имипенем/целастин 0,5 г 4 раза в день + нетромицин 4-6 мг/кг/сутки 2-3 раза в день

¡ Пиперациллин/тазобактам 4,5 г 3 раза в день + нетромицин 4-6 мг/кг/сутки 2-3 раза в день

¡ Цефепим 2 г 2 раза в день + нетромицин 4-6 мг/кг/сутки 2-3 раза в день

¡ Цефтазидим 2 г 3 раза в день + нетромицин 4-6 мг/кг/сутки 2-3 раза в день.

Несмотря на минимальную нефротоксичность при использовании нетромицина у больных с нарушенной функцией почек (миеломной нефропатией) целесообразно увеличить интервалы между введением препарата с одновременным уменьшением стандартной дозы в зависимости от клиренса креатинина.

С целью профилактики рецидивирующих инфекционных осложнений у иммунодефицитных больных, в том числе на фоне полихимиотерапии целесообразно использовать фторхинолоновые производные и макролиды. Возможно использование высоких доз иммуноглобулина как внутривенно (о,2-0,4 г/кг 1 раз в три недели), так и внутримышечно (7-10 доз ежедневно до ликвидации инфекционного процесса или окончания химиотерапии).

Одним из важнейших направлений вспомогательной терапии является купирование гиперкальциемии. Основными клиническими и лабораторными признаками этого осложнения ММ могут быть следующие:

• Повышенная утомляемость, слабость

• Жажда, полиурия

• Анорексия

• Желудочная и кишечная диспепсия

• Абдоминальные боли

• Неврологические расстройства

• Гиперкальциемия более 3 ммоль/л

Ликвидация гиперкальциемии помимо комплексной цитостатической терапии достигается за счет гидратации больных и форсированного диуреза при достаточной физической активности и проведении лечебной физкультуры.

Весьма важным аспектом нормализации кальциевого обмена и улучшения репарации костной ткани является использование бисфосфонатов (аредиа, зомета и бонефос) в комбинации с активными метаболитами витамина D₃. Механизмы действия бисфосфонатов представлены на рисунке 2.