Комплексоны и их применение в медицине (хелатотерапия)

В организме непрерывно происходят образование и разрушение

биокомплексов из катионов биометаллов (железо, медь, цинк, кобальт) и

биолигандов (порфиринов, аминокислот, полипептидов). Обмен веществ с

окружающей средой поддерживает концентрации вещества на определенном

уровне, обеспечивая состояние металло-лигандного гомеостаза.

Распределение того или иного катиона металла между биолигандами в

биосредах определяется как прочностью образующихся комплексов, так и

концентрациями этих лигандов. Для каждого из катионов биометаллов

характерна своя совокупность реакций металло-лигандного равновесия.

Поступление, метаболизм, накопление и выделение катионов металлов (а в

целом любых микроэлементов) регулируются специальной системой

микроэлементозного гомеостаза. В совокупности существуют тысячи

патологических явлений - микроэлементозов, связанных с теми или иными

металлоизбыточными или металлодефицитными состояниями. Нарушение

металло-лигандного гомеостаза возможно по разным причинам: из-за дефицита

или избытка катионов биометаллов, из-за поступления катионов токсичных

металлов, из-за поступления или образования посторонних лигандов.

Для поддержания металло-лигандного гомеостаза и выведения из

организма ионов токсичных металлов все шире начинают использовать

комплексоны - полиаминополикарбоновые кислоты. В медицине сложилось

специальное направление, связанное с использованием комплексонов для

регуляции металло-лигандного баланса, - хелатотерапия.

Приведем примеры наиболее распространенных представителей

комплексонов, применяемых в медицине.

Для того чтобы выполнять функцию противоядий (антидотов) при

отравлении тяжелыми металлами, комплексоны должны отвечать некоторым

требованиям. Они не должны, во-первых, быть токсичными, а во-вторых,

подвергаться разложению или какому-либо изменению в биологической среде,

их антидотное действие зависит от прочности образующегося

металлокомплекса.

С учетом этих требований наибольшее распространение в качестве

антидотов получили различные соли этилендиаминтетрауксусной кислоты

(ЭДТА), среди которых наиболее доступной является динатриевая соль,

известная как трилон Б. Его применение показано при отравлении

соединениями кальция: СаО (негашеная известь), Са(ОН)2 (гашеная известь),

СаС2 (карбид кальция). При этом трилон Б, связывая ионы кальция,

превращается в тетацин.

В организме комлексоны участвуют во многих сложных реакциях, вступая

во взаимодействие с неорганическими биологическими соединениями. Так как

в крови и других биосредах велика концентрация кальция, этот катион

конкурирует с любыми из выводимых металлов за место в комплексе.

При этом положение равновесия комплексообразования в организме

зависит от соотношения констант устойчивости комплексоната металла,

выводимого из организма, и кальция (тетацина). Это становится очевидным из

анализа следующего химического уравнения, которое должно иметь место в

биосредах:

[CaЭДТА] + M2+ = [MЭДТА] + Ca2+

Для него константа равновесия KВ равна отношению констант нестойкости

комплексов вытесняемого металла и кальция. KB называют константой

вытеснения, а по величине ее отрицательного логарифма (pKB) судят о степени

комплексообразования данного катиона с тетацином. Чем больше pKB, тем

сильнее катион металла вытесняет катион кальция из тетацина.

Со времени первого лечебного использования тетацина в 1952 году этот

препарат нашел широкое применение в клинике профессиональных

заболеваний и продолжает оставаться незаменимым антидотом свинца. Очень

эффективна аэроингаляция тетацином, когда антидот быстро всасывается и

долго циркулирует в крови. При этом усиливается выведение свинца почками.

Помимо тетацина и трилона Б практическое значение в качестве

противоядий имеют и некоторые другие соли этилендиаминтетрауксусной

кислоты. Перспективен еще один комплексон, производное

диэтилентриаминпентауксусной кислоты - СаNа3ДТПА (пентацин). Его

особенно успешно применяют при отравлениях радиоактивными элементами.

Данные последних лет свидетельствуют о высокой антидотной

эффективности при свинцовых отравлениях еще одного

комплексообразующего вещества - пеницилламина, который представляет

собой аминокислоту диметилцистеин.

Иногда длительное поступление в организм малых количеств ядовитых

металлов приводит к их накоплению в различных внутренних органах и тканях,

вследствие чего их концентрация в крови и моче существенно не повышена.

Введение же комплексонов увеличивает выведение яда с мочой и тем самым

указывает на его присутствие в организме. В таких случаях комплексоны

можно использовать в целях диагностики. Иными словами, процесс

комплексообразования приводит к нарушению установившегося равновесия

между ионизированным металлом плазмы крови и металлом, содержащимся,

например, в жировых тканях, а также в эритроцитах, печени, костной ткани и

т.д.

Например, тетацин используют при диагностике хронических свинцовых

отравлений. Диагностическим показателем здесь служит выведение металла с

мочой в результате однократной инъекции комплексона. Надо, однако,

отметить, что при этом возможно и усиление интоксикации, по-видимому из-за

увеличения обратного всасывания связанного с тетацином свинца из

пищеварительного тракта, куда он переходит из плазмы через стенку

кишечника.

Еще один на первый взгляд неожиданный пример использования

хелатотерапии - защита от газовой гангрены. Оказалось, что введение в

организм раствора тетацина вызывает в данном случае связывание ионов цинка

и кобальта, выполняющих функцию активаторов действия фермента

лецитиназы, который и является токсином газовой гангрены. Поэтому,

связывая эти ионы, удается резко снизить действие токсина.

Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или

какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной

фармакологической особенностью. Комплексоны нерастворимы в липидах и

хорошо растворимы в воде, поэтому они не проникают или плохо проникают

через клеточные мембраны, а следовательно, 1) не выводятся кишечником; 2)

всасывание комплексообразователей происходит только при их инъекции

(лишь пеницилламин принимают внутрь); 3) в организме комплексоны

циркулируют по преимуществу во внеклеточном пространстве; 4) выведение из

организма осуществляется главным образом через почки. Этот процесс

происходит быстро. Так, уже через полтора часа после внутрибрюшинной

инъекции в организме остается 15% введенной дозы тетацина, через 6 часов -

3%, а через двое суток - только 0,5%.

Комплексоны малотоксичны, их токсическое действие проявляется в

основном в повреждении слизистой оболочки тонкой кишки и почечных

канальцев. При быстром вливании или введении больших количеств

полиаминополикарбоновых кислот вследствие уменьшения содержания

кальция в крови возможно нарушение возбудимости мышц и свертываемости

крови.

Так как комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма

многих металлов, то по отношению к ним не остаются безучастными и

биоэлементы, находящиеся в свободном состоянии (Na, К, Са) или входящие в

состав жизненно важных металлопротеинов. Вот почему введение в организм

комплексонов не может не повлиять на течение обменных процессов и

действие некоторых чужеродных веществ, поскольку их биотрансформация19

определяется функцией ферментов, молекулы которых включают тот или иной

металл.

Поскольку соли ЭДТА и других аминополикарбоновых кислот не

разлагаются в организме, характеризуются большой терапевтической широтой

и быстро выводятся почками, их иногда рекомендуют применять и для

предупреждения некоторых профессиональных отравлений (свинцовых,

марганцевых, ртутных). В производственных условиях это возможно

посредством вдыхания аэрозолей или приема таблеток, содержащих антидот.

Однако с учетом вероятности развития побочных явлений (нарушение функции

почек, связывание кальция сыворотки крови и многих микроэлементов,

изменение активности некоторых ферментов) к этому следует относиться

отрицательно.

Ведутся исследования иных профилактических средств, которые при

длительном повседневном применении (в том числе и непосредственно на

производстве) не вызывали бы нежелательных сдвигов в состоянии организма

и в то же время обладали выраженным защитным действием. Эти свойства

выявлены у пектина - полимерного вещества пищевого происхождения,

которое построено в виде цепей со звеньями следующего строения:

Каждое из звеньев полимерной молекулы пектина включает две молекулы

галактоуроновых кислот, соединенных гидролизующимися связями. Пектины

получают из яблок, свеклы, подсолнечника и других растений.

Карбоксильные группы в структуре пектина способны присоединять

катионы многих металлов с образованием пектинатов. Кроме того, пектин -

коллоидное вещество с выраженными сорбционными свойствами. Эти

физические особенности, по-видимому, в немалой степени определяют его

защитное действие при интоксикациях. Особенно четко эффект проявляется

при проникновении в организм свинца, всасывание которого под влиянием

пектина резко тормозится. Пектин вводится в организм в виде специально

изготовленного мармелада с 5%-ным содержанием препарата. Каких-либо

побочных явлений и осложнений длительный прием пектина не вызывал.

Таким образом, в настоящее время можно говорить о несомненных успехах

и широких перспективах хелатотерапии в изыскании и применении

лекарственных средств. Практическое использование этих средств оказалось20

особенно результативным при профессиональных хронических интоксикациях

соединениями свинца, ртути и радиоактивных элементов.

В последнее время перед хелатотерапией открылись широкие горизонты.

Еще в 60-е годы стало очевидным, что комплексоны или их соли (тетацин,

трилон Б) могут применяться при всех видах патологий, связанных с Са-

избыточными состояниями. Ведь ЭДТА и трилон Б циркулируют только в

кровяном русле и связывают все металлические ионы (кроме калия и натрия),

которые в нем находятся. Между тем именно ион кальция в первую очередь и

присутствует в плазме. Следовательно, удаляя его из организма, можно лечить

такие заболевания, как артрозы, атеросклероз, почечно-каменную болезнь.

В дальнейшем выяснилось, что возможности ЭДТА-хелатотерапии

значительно шире. Ведь ЭДТА выводит из плазмы и все прочие биокатионы,

присутствующие в ней в микроколичествах. Принято считать, что эти катионы

выступают в качестве катализаторов неблагоприятных для здоровья

свободнорадикальных процессов с участием активных форм кислорода, а тем

самым активизируют нежелательные процессы перекисного окисления

липидов. Следовательно, роль хелатотерапии оказывается значительно более

широкой. И действительно, она препятствует отложению холестерина и

восстанавливает его уровень в крови, понижает кровяное давление, позволяет

избежать ангиопластики, подавляет нежелательные побочные эффекты

некоторых сердечных препаратов, удаляет кальций из холестериновых бляшек,

растворяет тромбы и делает кровеносные сосуды эластичными, нормализирует

аритмию, препятствует старению, восстанавливает силу сердечной мышцы и

улучшает функции сердца, увеличивает внутриклеточное содержание калия,

регулирует минеральный обмен, восстанавливает варикозные вены, растворяет

катаракту, устраняет заболевания сетчатки и понижает потребность в инсулине

у диабетиков, устраняет пигментацию кожи, применяется в лечении

остеоартритов и ревматоидных артритов, способствует устранению

последствий инсульта, полезен при лечении болезни Альцгеймера,

препятствует возникновению рака, улучшает память и проявляет множество

других положительных эффектов.

Частицы, находящиеся во внешней сфере, связаны с комплексным ионом преимущественно электростатическими силами и легко отщепляются в водном растворе. Эта диссоциация называется первичной, она протекает почти нацело, по типу диссоциации сильных электролитов. Лиганды, находящиеся по внутренней сфере, связаны с центральным атомом значительно прочнее и отщепляются лишь в небольшой степени. Обратимый распад внутренней сферы комплексного соединения носит название вторичной диссоциации. Например, диссоциацию комплекса [Аg(NН₃)₂]Сl Вторичная диссоциация характеризуется наличием равновесия" между комплексной частицей, центральным ионом и лигандами.

Первая стадия: [Ag(NH3)2]Cl = [Ag(NH₃)₂]⁺ + Cl^-

^{Первичная диссоциация - распад комплексного соединения в растворе на комплексный ион внутренней сферы и ион внешней сферы.}

Вторая стадия: [Ag(NH₃)₂]⁺ Ag⁺ +2 NH₃

Вторичная диссоциация - распад внутренней сферы комплекса на составляющие ее компоненты.

Константа нестойкости - отношение произведения концентраций ионов на которые полностью диссоциирует комплексный ион к концентрации этого комплексного иона.

Константа нестойкости-мера устойчивости

Чем меньше константа нестойкости тем стабильнее комплекс

Константа устойчивости- величина обратная к константе нестойкости

32.

В организме взрослого человека содержание катионов натрия составляет около 100 г, катионов калия — 140 г, при этом в сутки с пищей поступает катионов натрия 8-12 г, а калия 2—6 г. Натрий и калий — элементы группы 1А. Атомы элементов этой группы имеют во внешнем слое один электрон на s-подуровне (11Na: 3s1; 19К: 4s1), который они стремятся отдать в соединениях партнеру, образуя устойчивые симметричные монокатионы с электронной конфигурацией ближайшего благородного газа. При движении сверху вниз в группе 1А возрастают радиусы атомов элементов и уменьшается энергия их ионизации. В соответствии с этой закономерностью возрастают восстановительная способность этих элементов и основность их гидроксидов при движении сверху вниз по группе. Резко отрицательные значения стандартных восстановительных потенциалов для металлов 1А группы также свидетельствуют об их сильных восстановительных свойствах, причем настолько сильных, что в любых водных средах устойчивы только катионы этих элементов. Поэтому с медико-биологических позиций нас интересуют прежде всего свойства катионов Nа+ и К+ в водных средах.

Благодаря устойчивости электронной структуры и низкой плотности положительного заряда на поверхности катионов Nа+ и К+ их свободные атомные орбитали внешнего уровня не могут эффективно взаимодействовать с неподеленными парами электронов ближайших молекул воды, из-за чего она удерживаются в гидратной оболочке катиона только электростатически. Поэтому катионы натрия и калия не подвергаются гидролизу в водной среде и практически не проявляют склонность к комплексообразованию.

Основное различие в свойствах катионов натрия и калия связано с различием в плотности положительного заряда на их поверхности: у катиона Nа+ она выше, поэтому его электростатическое поле сильнее удерживает молекулы воды. Вследствие этого для катиона натрия характерна положительная гидратация, а для катиона калия - отрицательная гидратация. Именно этим, по мнению автора, можно объяснить, почему катионы Nа+ и К+ в живых системах являются антагонистами и почему катионы калия являются преимущественно компонентом внутриклеточных, а катионы натрия — межклеточных жидкостей.

Концентрация ионов К+ внутри клетки примерно в 35 раз выше, чем вне ее, а концентрация ионов Na+ во внеклеточной жидкости в 15 раз больше, чем внутри клетки. Для осуществления многих важных биологических процессов необходимо постоянно поддерживать такое неравномерное распределение этих ионов, на что требуется затрата энергии, так как перенос ионов через мембрану должен происходить против градиента их концентраций. Это реализуется с помощью калий-натриевого насоса, который за счет энергии гидролиза одной молекулы АТФ выводит три катиона Nа+ из клетки, а два катиона К+ посылает внутрь клетки. Вследствие дисбаланса переносимых электрических зарядов внутренняя поверхность мембраны заряжается отрицательно, а внешняя — положительно.

Катионы натрия являются основными однозарядными катионами плазмы крови, лимфы, спинномозговой жидкости и любой межтканевой жидкости. Основная их роль - в поддержании определенного осмотического давления, удержании воды тканями (15 г NаСl задерживают в организме до двух литров жидкости) и в регуляции водного обмена. Совместно с анионами HCO3--, НРО42-, Н2PO4- и анионами органических кислот катионы натрия способствуют кислотно-основному равновесию в органах. Вместе с ионами калия, кальция, магния и хлора ионы натрия участвуют в процессе передачи нервных импульсов и поддерживают нормальную возбудимость мышечных клеток.

Высокая внутриклеточная концентрация ионов К+ прежде всего обеспечивает осмотическое давление внутри клетки, активацию ферментативных систем для синтеза белка на рибосомах и окисление углеводов (гликолиз). В эритроцитах ионы К+ участвуют в работе гемоглобиновой и оксигемоглобиновой буферных систем, а также активируют фермент карбоангидразу, катализирующую процессы гидратации и дегидратации оксида углерода(IV).

В медицинской практике широкое применение находят следующие препараты. Изотонический раствор NаСl (0,9 %, 0,15 М) используют для растворения или разбавления инъекционных препаратов, а также как самый простой кровезаменитель при больших потерях воды организмом или при отравлениях.

Гипертонические растворы NаСl (3; 5 и 10 %), которые вследствие большого осмотического давления обезвоживают клетки и способствуют плазмолизу бактерий (антимикробное действие). Применяют наружно при лечении гнойных ран, воспалительных процессов в полости рта и в случаях обширных ожогов. Натрий гидрокарбонат, или питьевая сода, NаНСO3 в водном растворе в результате гидролиза по аниону проявляет слабощелочные свойства и антимикробное действие.

Данный препарат применяют для понижения кислотности желудочного сока, для нейтрализации кислот, попавших на кожу и слизистые, как отхаркивающее средство (в микстурах), для ингаляции, а также для полоскания полости рта и глаз при воспалении слизистых.

Натрий сульфатдекагидрат Na2SO4 • 10Н2О (глауберова соль) применяют в качестве слабительного средства. Компоненты этой соли медленно всасываются в кишечнике, что приводит к повышению осмотического давления в кишечнике, всасыванию воды, усилению перистальтики и его опорожнению.

Калий хлорид КСl применяют при гипокалиемии (пониженное содержание калия в организме), которая возникает при рвоте, поносах, длительном применении мочегонных средств и после операций. Натрий пероксид Na2O2 и калий надперoксид КО2 применяют в замкнутых объектах (подводных лодках и космических кораблях) для поглощения оксида углерода(IV) и регенерации кислорода.

Аналитические реакции:

К⁺+ HC4H4O6^_ = KHC4H4O6 (белое кристаллическое в-во)

Na⁺+ H2SbO4^- =NaH2SbO4 (белый кристаллический осадок)

33. Элементы в периодической таблице делятся на s-, p и d-элементы. К блоку

s-элементов относятся 13 элементов, находящихся в I и II группах главных

подгруппах. Электронные структуры у этих элементов заполнены таким

образом, что валентные электроны (один или два) расположены нам внешнем

s-подуровне, а предпоследний энергетический слой состоит из устойчивой

восьми электронной оболочки (исключение составляют водород и гелий, у

которых всего один электронный слой). s-Элементы, содержащие один

валентный электрон относятся к группе IА, а s-элементы, которые имеют два

валентных электрона, составляют IIА группу. Степень окисления этих

элементов равна номеру группы. Из-за сходного строения электронной

оболочки, s-элементы каждой группы обладают сходными свойствами.

Для характеристики свойств элементов пользуются такими физическими

единицами, как атомные и ионные радиусы, энергия ионизации, сродство к

электрону, электроотрицательность. При увеличении радиуса в группах сверху

вниз связь валентного электрона с ядром ослабевает и уменьшается энергия

ионизации. Атомы щелочных и щелочно-земельных элементов легко отдают

свой валентный электрон, что характеризует их как сильные восстановители.

Значение величин электроотрицательностей определяет форму существования

элемента в живых системах.

Степени окисления больше +2 элементы IIА группы не проявляют.