Особенности клинической фармакологии у лактирующих женщин

Большинство ЛС, принимаемых кормящей матерью, выделяются с молоком. Часто, при применении кормящей ЛС, особенно длительно, с узким терапевтическим диапазоном, у детей могут возникнуть нежелательные реакции (табл. 6-6). Ряд ЛС (например, воздействующих на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабжения молочной железы) могут уменьшить или даже прекратить лактацию, что, естественно, в большинстве случаев также неблагоприятно. Переход ЛС в молоко сопровождает его связывание с белками и жировыми каплями. Основные механизмы перехода ЛС из плазмы крови матери в молоко - диффузия, пиноцитоз и апикальная секреция. Неионизированные молекулы, особенно с небольшой молекулярной массой (до 200 Да), легко переходят в молоко, а легко ионизирующиеся, прочно связанные с белками плазмы - плохо. Слабые щелочи в большей степени, чем слабые кислоты, накапливаются в молоке, имеющем более низкий рН, чем плазма крови. Для уменьшения поступления ЛС в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано делать большой перерыв между приёмом ЛС и кормлением грудью. Поступающее в организм новорождённого вместе с молоком количество ЛС составляет обычно 1-2% дозы, принятой матерью. Поэтому большинство из них относительно безопасно для ребёнка (нельзя исключить возможности сенсибилизирующего действия ЛС). Однако существуют ЛС, противопоказанные для назначения кормящим матерям, а при необходимости их назначения кормление грудью следует прекратить (табл. 6-7). Следует также учитывать индивидуальную чувствительность новорождён- ных к тому или иному ЛС. Например, некоторые сульфаниламидные препараты выделяются с молоком в незначительных количествах, но могут вызвать гемолитическую анемию у новорождённых с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. ЛС, поступающие в молоко в коли-

чествах, в которых они относительно безопасны для новорождённого, при нарушении функции печени или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их в грудном молоке повышается. Например, при хронической почечной недостаточности (ХПН) у матери концентрация основного метаболита стрептомицина дигидрострептомицина в грудном молоке возрастает в 25 раз.

Таблица 6-6. Побочные эффекты лекарственных средств у ребёнка при приёме их кормящей матерью

Окончание табл. 6-6

Таблица 6-7. Лекарственная терапия у кормящих

Окончание табл. 6-7

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ У НОВОРОЖДЁННЫХ

В фетальном периоде системы метаболизма и выведения ЛС недостаточно совершенны, достигая взрослого уровня функционирования лишь на определённых месяцах после рождения (табл. 6-8).

Таблица 6-8. Степень зрелости различных систем организма новорождённого в зависимости от возраста

Всасывание. У новорождённых, особенно недоношенных, значительно снижена секреция соляной кислоты, скорость опорожнения желудка обычно замедленна и достигает зрелости только к 6-8 мес.

Интенсивность перистальтики и, следовательно, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и только у незначительной части новорождённых зависит от характера вскармливания. Всё вышесказанное обуславливает существенные различия в степени и скорости всасывания ЛС у детей разных возрастных периодов. Так, например, у новорождённых до 15 дней наблюдают задержку всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Всасывание же дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодоступность ЛС с высоким печёночным клиренсом (например, пропранолола) у новорождённых может быть меньше, чем у более взрослых детей, при этом отмечают значительные индивидуальные различия.

Помимо физиологических факторов, на всасывание ЛС могут оказывать влияние и различные патологические состояния. При диарее нарушено всасывание ампициллина, при стеаторее - жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС после введения внутримышечно зависит главным образом от кровоснабжения мышц и наличия некоторых патологических состояний (например, отёков), поэтому варьирует в широких пределах.

При трансдермальном назначении ЛС новорождённым следует учитывать более интенсивное, чем у взрослых их всасывание. Поэтому, например, при необходимости местного назначения глюкокортикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кислота, входящая в состав многих присыпок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых других кожных заболеваний. Даже через неповреждённые кожные покровы новорождённых могут всасываться производные анилина (входящие в состав красок на белье), вызывающие метгемоглобинемию.

Распределение лекарственных средств. Различия в распределении ЛС у детей разных возрастных групп зависят от относительного содержания воды (у недоношенных - 86% массы тела, у доношенных - 75%, к концу 1-го года жизни - около 65%), от способности ЛС к связыванию с белками и тканевыми рецепторами, состояния кровообращения, степени проницаемости гистагематических барьеров (например, проницаемость гемато-энцефалического барьера для большинства липофильных ЛС значительно повышена). Так, в головном мозге ново- рождённых концентрация морфина выше, чем у детей более старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также способствуют более быстрому проникновению этих ЛС в ЦНС, в связи с чем их почти не используют в анестезиологической практике у новорождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до года их применяют в меньших дозах.

При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще существенно изменено распределение ЛС: усвоение тканями кислых препаратов увеличено, а щелочных - снижено (влияние рН на степень ионизации слабых электролитов). Токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты у детей отмечают чаще, чем у взрослых, так как при снижении рН крови уменьшается степень ионизации салицилатов, что ведёт к увеличению проникновения их через тканевые барьеры. Почечный клиренс салицилатов увеличен при повышении рН мочи.

У новорождённых объём внеклеточной жидкости составляет примерно 45% (у недоношенных - до 50%) массы тела, в то время как у детей в возрасте 4-6 мес - 30%, 1 года - 25%; отмечают также её интенсивный суточный обмен (у грудного ребенка обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого - лишь 14%). Это способствует быстрому проникновению во внеклеточную жидкость гидрофильных ЛС и столь же быстрому выведению их. В то же время у новорождённых снижено количество жира: оно составляет примерно 3% общей массы тела у недоношенных, 12% - у доношенных детей (по сравнению с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение ЛС между внеклеточной жидкостью и жировым депо происходит в соответствии с их липо- и гидрофильностью, эти свойства ЛС играют ведущую роль в распределении ЛС. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно связывающиеся с белками, интенсивно проникают во внеклеточную жидкость, и их концентрация в крови снижается. Поэтому иногда целесообразно дозировать ЛС (например, сульфаниламиды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчёта на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объём внеклеточной жидкости снижен, а концентрация водорастворимого ЛС в плазме крови повышается, в связи с чем возрастает вероятность развития побочных эффектов.

Объём распределения многих ЛС (дигоксина, противосудорожных, седативных препаратов, транквилизаторов) у детей выше, чем у взрослых. Величина объёма распределения (в отличие от периода полувыведения) не имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот показатель достигает значений взрослого быстрее периода полувыведения.

Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по сравнению со взрослыми связывание ЛС с белками плазмы крови меньше (поэтому выше концентрация свободной фракции ЛС), так как у них меньше количество белков плазмы крови (в частности альбуминов), существуют качественные различия в связывающей способности белков, а также высокие концентрации свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (попавших в организм ещё во внутриутробном пе-

риоде), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы. Содержание альбуминов, их связывающая способность, а также общее количество белков достигают уровня взрослых к концу 1-го года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут нарушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концентрации неконъюгированного билирубина в плазме крови возникает желтуха, билирубин легко проникает через ГЭБ (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Это взаимодействие может увеличивать риск развития билирубиновой энцефалопатии у новорождённого. Аналогично влияют на связь билирубина с белками плазмы водорастворимые производные витамина K.