Опухоли

Из опухолей (кроме гемобластозов) эозинофилия чаще встречается при эпителиальном (бронхогенном) раке легкого Опухолевая ткань обладает способностью синтезировать особый эозинофильный хемотаксический фактор. Эозинофилия периферической крови исчезает через 24 часа после удаления опухоли и возникает вновь при рецидиве.

Гиперэозинофильный синдром – объединяет несколько признаков: начальную длительную эозинофилию крови, нередко в сочетании с астматическим синдромом, прогрессирующую сердечную недостаточность и гепатоспленомегалию. В некоторых случаях отмечается сдвиг в ядерной формуле эозинофилов влево, присутствие бластов в периферической крови даже в начале заболевания, анемия. В костном мозге – клеточная гиперплазия за счет эозинофилов, а в ряде случаев бластных клеток. Наблюдается эозинофильная инфильтрация печени, селезенки, эндокарда и миокарда. Эозинофилы оказывают повреждающее действие на эндокард и миокард с последующим замещением поврежденных участков соединительной тканью (фибропластический эндо- и миокардит). Состояние опасно развитием сердечной недостаточности. Гиперэозинофильный синдром неясного генеза может быть спровоцирован туберкулезом и стафилококковой инфекцией.

Иммунодефицитные синдромы с дефицитом одного или нескольких классов иммуноглобулинов сопровождаются эозинофилией (до 40 %). Эозинофилии наблюдаются при нарушении Т-лимфоцитов - снижении их количества или функциональной активности.

Синдром Вискотта-Олдрича, проявляющийся экземой, тромбоцитопенией и повышенной склонностью к инфекциям, часто сопровождается эозинофилией. Обычно отмечается повышенный уровень IgE.

Базофилия (базофильный лейкоцитоз) - это увеличение количества базофилов выше нормы (0,18х10⁹/л). Содержание базофилов увеличивается при микседеме, гипертиреозе, во время овуляции, на протяжении беременности, в состоянии стресса. Базофилия также может быть при язвенном колите, хроническом синусите, оспе, ветряной оспе, после введения чужеродного белка, при нефрозах. Часто базофилия появляется в связи с дефицитом железа, анемией неясного генеза, хронических гемолитических анемиях, после спленэктомии, при раке легкого. Из лекарств базофилию могут вызвать эстрогены и антитиреоидные лекарства.

Немало диагностических трудностей возникает при снижении количества лейкоцитов (лейкопениях) ниже нормы. Снижение общего количества лейкоцитов также связано с уменьшением числа нейтрофилов. Основные причины лейкопении (нейтропении):

1. Инфекции:

- бактериальные - тифы, паратифы, реже бруцеллез, туляремия,

- вирусные - инфекционные гепатиты, корь, ветряная оспа, краснуха, СПИД,

- риккетсиозные - сыпной тиф, везикулярный риккетсиоз, лихорадка скалистых гор,

- протозойные - малярия, клещевой возвратный тиф.

2. Все виды генерализованных инфекций - туберкулез, септицемия и др.

3. Химические и физические агенты, вызывающие: 1) гипоплазию и аплазию костного мозга - ионизирующая радиация, бензин, нитросоединения, уретан, цитостатики (антиметаболиты, винбластин, колхицин и др.); 2) вызывающие лейкопению в результате повышенной индивидуальной чувствительности - амидопирин, фенотиазины, сульфаниламиды, антитиреоидные препараты, противосудорожные препараты, антигистаминные препараты, транквилизаторы, антибиотики и др.

4. Некоторые гематологические и другие состояния: 1) неэффективный гемопоэз при пернициозной анемии, апластической анемии, хронической гипохромной анемии; 2) повышенная утилизация, деструкция или секвестрация нейтрофилов - цирроз печени со спленомегалией, системная красная волчанка, гемодиализ.

5. Кахексия и ослабленные состояния - алкоголизм, длительно текущие истощающие заболевания.

6. Анафилактический шок и ранние стадии реакции на чужеродный белок.

7. Некоторые редкие наследственные патологии (циклическая нейтропения, хроническая гипопластическая нейтропения, детский генетический агранулоцитоз, первичная селезеночная нейтропения).

Существуют так называемые перераспределительные лейкопении. В основе лейкопений этой группы лежит перераспределение лейкоцитов внутри сосудов из центрального (циркулирующего) пула в краевой (пристеночный) пул. Размеры обоих пулов определяются в конечном счете объемом микроциркуляторного русла и скоростью кровотока, на которые существенное влияние оказывает вегетативная нервная система. Поэтому эти лейкопении могут быть при различных состояниях, сопровождающихся нарушениями функции вегетативной нервной системы. Обычно лейкопении регистрируются в течение многих лет, нередко сочетаются с другими проявлениями вегетативной дисфункции с преобладанием ваготонии (склонность к брадикардии, гипотонии, запорам, высокий зубец Т на ЭКГ и др.). В периферической крови характерно наличие абсолютной и относительной нейтропении, относительного лимфоцитоз при нормальном количестве гемоглобина и тромбоцитов. Прогноз при этом обычно благоприятный, что дало основание для обозначения этих лейкопений как доброкачественные или безвредные. Несмотря на длительную гранулоцитопению, у больных отсутствует повышенная склонность к инфекциям, а возникновение острых или обострение хронических инфекционно-воспалительных процессов обычно сопровождается лейкоцитозом. Это свидетельствует о сохранности костномозгового гранулоцитарного резерва.

Тифы, паратифы, иногда туляремия сопровождаются нейтропенией в 50 % случаев. Общее число лейкоцитов может колебаться от 2 до 25х10⁹/л. На ранней стадии болезни (1 неделя) могут отмечаться умеренный лейкоцитоз и нейтрофилез, по мере развития бактериемии число полиморфноядерных клеток снижается. В тяжелых случаях может быть агранулоцитоз. Сходной картиной крови сопровождаются сальмонеллезы. При бруцеллезе выявляется лейкопения менее 4,5х10⁹/л с небольшой нейтропенией. Вирусные заболевания протекают с лейко- и нейтропенией. При вирусных гепатитах постепенное снижение количества лейкоцитов начинается обычно на 2-ой день лихорадки и достигает наиболее низкого уровня между 4-ым и 6-ым днями. Это снижение отражает уменьшение числа как нейтрофилов, так и лимфоцитов. При инфекционном гепатите развивается и нейтропения и лимфопения. Они предшествуют желтухе. С началом возвращения концентрации лейкоцитов к норме в крови появляются атипичные лимфоциты. В случае синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) наиболее часто имеет место лимфопения (75 %), а нейтропения обнаруживается только у 25 % пациентов обычно при активно выраженных клинических проявлениях. При малярии на короткий период во время приступа может развиться небольшой лейкоцитоз, но при прогрессировании паразитемии появляются лейкопения и нейтропения.

У больных алкоголизмом, лиц с пищевым дефицитом, кахексией и ослабленными состояниями развивается нейтропения с уменьшенным костномозговым резервом нейтрофилов. Это связано с белковым и витаминным дефицитом, и токсическим действием алкоголя на клетки костного мозга.

У пациентов с циррозом печени, особенно при спленомегалии, могут быть выраженная лейкопения, гранулоцитопения и моноцитоз. Лейкопения выявляется у 65 % с СКВ.

Нейтропения сопровождает анафилактический шок и раннюю стадию реакции на парентеральное поступление чужеродного белка или эндотоксина.

Есть лекарственные препараты, всегда вызывающие лейкопению и нейтропению. Такие лекарства используют в основном в химиотерапии злокачественных заболеваний. Они действуют на клеточную продукцию путем прямого повреждения пролиферирующих клеток или замедления клеточного деления. Степень нейтропении зависит от дозы химиопрепарата.

В клинической практике приходится сталкиваться и с наследственными нейтропениями. Наследственные нейтропении – это группа заболеваний с периодическим или постоянным резким снижением уровня нейтрофилов в крови и костном мозге. Наследуются преимущественно по аутосомно-доминантному типу. Различают:

1) Постоянную наследственную нейтропению – наблюдается практически полный анейтрофилез, выявляемый сразу же после рождения. В механизме играет роль наследственный дефицит факторов, ответственных за дифференцировку клеток на стадии промиелоцита или ранее. Проявляется гнойничковыми заболеваниями кожи, фурункулами, карбункулами, повторными пневмониями и абсцессами легких, не диагностируемых ренгенологически. В крови нейтрофилов или нет совсем, или 1-2 % при нормальном лейкоцитозе. При исследовании крови и костного мозга выявляется эозинофилия и моноцитоз, количество тромбоцитов в норме, умеренная анемия. Моноциты по структуре несколько напоминают бласты, но настоящих бластов нет. В костном мозге выявляется обрыв созревания нейтрофильных гранулоцитов на стадии промиелоцитов. Если такие дети не умирают в первый год жизни, то в дальнейшем тяжесть инфекционных процессов несколько уменьшается, наступает относительная компенсация, а в крови появляется небольшое количество нейтрофилов.

2) Доброкачественная наследственная нейтропения – относительно доброкачественное наследственное заболевание, характеризующееся повторяющимися инфекциями спустя несколько месяцев после рождения. В крови отмечается умеренная лейкопения или число лейкоцитов в норме при уменьшении содержания нейтрофилов (до 0-2х10⁹/л), характерен моноцитоз, число эозинофилов в норме или повышено. Костный мозг содержит нормальное или повышенное число клеток с увеличением количества миелоидных предшественников, а число зрелых сегментоядерных клеток резко снижено. В отличие от первой патологии число нейтрофилов в крови детей повышается после введения кортизола, а также при инфекциях и введении пирогенов, но редко до нормального уровня.

3) Изоиммунная неонатальная нейтропения - вызывается плодно-материнской несовместимостью, затрагивающей только нейтрофилы. Основным клиническим проявлением являются кожные инфекции. Общее число лейкоцитов обычно в норме, характерна тяжелая нейтропения, моноцитоз, небольшая эозинофилия. Костный мозг гиперклеточный с обрывом созревания на стадиях миелоцита, метамиелоцита, палочкоядерной клетки. Длительность нейтропении от 2-х до 17-ти недель. В крови матери обнаруживаются фетальные лейкоциты, свидетельствующие о материнской изоиммунизации.

4) Периодические (циклические) нейтропении – у большинства пациентов первые симптомы появляются в детстве. Эпизоды заболевания появляются с интервалом приблизительно в 3 недели (могут быть от 2-3 недель до 2-3 месяцев). У каждого больного этот ритм собственный и постоянный. В этот период появляются клинические симптомы в виде недомогания, лихорадки, инфекции (стоматиты с изъязвлением слизистой полости рта), шейная лимфаденопатия (от 3-4-х до 10 дней). В период обострения из крови исчезают нейтрофилы с одновременным повышением моноцитов, лимфоцитов и/или эозинофилов. Общее число лейкоцитов может снижаться, но чаще на нижнем уровне нормы. У некоторых пациентов отмечается тромбоцитопения. В костном мозге при этом обнаруживают обрыв созревания нейтрофилов на стадии промиелоцита. Нейтропения продолжается в среднем 4-5 дней. Между атаками заболевания симптомы полностью исчезают, число нейтрофилов повышается до субнормальной границы.

5) Хроническая идиопатическая нейтропения - клинически доброкачественный синдром, сохраняющийся у пациентов в течение 1-19 лет. Характеризуется тяжелой нейтропенией (0-0,8х10⁹/л) и сохраненной клеточностью костного мозга при отсутствии сегментоядерных нейтрофилов. Склонности к инфекциям нет, лечение ненужно.

6) Хроническая гипопластическая нейтропения - характеризуется хронической нейтропенией и снижением содержания гранулоцитов часто ниже 0,7х10⁹/л, временами с повышением до нормы. Общее количество лейкоцитов в норме, имеется лимфоцитоз и/или моноцитоз. Может быть легкая анемия и тромбоцитопения. Проявляется состояние рецидивирующими, трудноподдающимися инфекциями с частым поражением кожи и полости рта. В костном мозге заметная гипоплазия всего гранулоцитарного ростка, с относительно незатронутыми эритро- и тромбоцитопоэзом.

Агранулоцитозы – это весьма значительная группа заболеваний, характеризующаяся сильным понижением, чаще всего до полного исчезновения, нейтрофилов из периферической крови. Агранулоцитоз представляет собой крайне тяжелую нейтропению.

Агранулоцитозы имеют те же причины и механизмы, что и нейтропении. Разница состоит лишь в интенсивности процесса – при агранулоцитозах изменения столь выражены, что создается возможность полного исчезновения циркулирующих нейтрофилов.

А. Иммуноаллергический агранулоцитоз (агранулоцитоз, вызванный медикаментами). Характеризуется тяжелой нейтропенией. Соотношение женщин к мужчинам 3:1. Если не прекращается введение лекарства, вызвавшего агранулоцитоз, заболевание может закончиться смертью.

Препараты, вызывающие агранулоцитоз можно разделить на 2 группы:

1) Медикаменты типа пирамидона (амидопирина) – нейтропения возникает стремительно, даже после однократного приема препарата. Даже очень небольшие дозы препарата приводят к практически полному исчезновению нейтрофилов в течение 6-10 часов и менее. Протекает по типу острой реакции гиперчувствительности (иммуноаллергическая природа). При таких состояниях в крови обнаруживают лейкоагглютинины – вещества, ответственные за уничтожение циркулирующих нейтрофилов. Возможно 2 пути: лекарственный препарат может повреждать лейкоциты, соединяясь с ним как гаптен, тем самым придавая им антигенные свойства. За счет этого индуцируется клеточно-специфический ответ антител. Другая возможность - препарат или его метаболит служит гаптеном, и соединяясь с белком, образует сложный антиген, к которому образуются антитела. Растворимые комплексы антиген-антитело могут затем оседать на лейкоцитах и вести к их разрушению. Возникает аллергическая реакция с образованием растворимых иммунных комплексов, обволакивающих лейкоцит и уничтожающий его путем прямого лизиса или путем агглютинации и разрушения в селезенке.

2) Медикаменты типа фенотиазинов, сульфамиламидов, сульфанилмочевины, антисудорожных препаратов, антитиреоидных препаратов, противодиабетических препаратов вызывают сокращение нейтрофилов медленно, в течение нескольких недель, прогрессивно, параллельно с введением медикамента. В этих случаях сокращение производства гранулоцитов в костном мозге связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот и, тем самым, угнетения деления клеток-предшественников гранулоцитов в костном мозге.

При молниеносном агранулоцитозе начало внезапное с ознобом, лихорадкой. Наблюдается крайнее истощение. Пациент обычно бледный, однако слизистые могут сохранять обычную окраску или быть цианотичными. Иногда развивается желтуха. Гангренозному изъязвлению подвергаются ткани десен, миндалин, мягкого неба, губ, языка, глотки, слизистой оболочки щек, реже - кожа, носовая полость, влагалище, матка, прямая кишка. Ангина развивается через 12-24 часа после симптомов интоксикации. Дно язв грязно-желтое, серое или зеленовато-черное. Нет воспалительной реакции вокруг язв из-за отсутствия нейтрофилов. Имеется региональная аденопатия, пульс быстрый, слабый. Смерть наступает в течение нескольких дней.

Последовательность клинических проявлений лекарственного агранулоцитоза можно разделить на 3 периода:

1. Недомогание, повышение температуры, ознобы.

2. Период отсутствия симптомов, за исключением утомляемости и истощения. В этот период лейкоциты снижаются, гранулоциты исчезают.

3. Финальная и часто фатальная стадия. Устойчивость организма вследствие агранулоцитоза снижена. В незащищенных тканях развивается инфекционный процесс.

Может менее быстрое развитие заболевания.

Лабораторная диагностика:

В крови при типичном агранулоцитозе наиболее явным проявлением является дефицит гранулоцитов, однако, количество других видов гранулоцитов обычно также уменьшается. Нейтрофилов менее 1,0х10⁹/л, в тяжелых случаях – до 0,1-0,2х10⁹/л, а общее число лейкоцитов ниже 2х10⁹/л. Гранулоциты могут отсутствовать или составлять 1-2 %. СОЭ повышено.

В мазках крови практически отсутствуют нейтрофильные гранулоциты, встречаются лишь их лизированные остатки; преобладают лимфоциты и моноциты. При преобладающем количестве моноцитов отмечается более благоприятное течение. Присутствуют эозинофилы. Существует даже их обратная кривая по отношению к кривой нейтрофилов: по мере того, как сокращаются нейтрофилы, эозинофилы растут, и, наоборот (при ремиссии). Плазмоциты могут появляться в периферической крови, но обычно в малом количестве. В сущности они представляют собой лимфоплазмоциты – выражение сурового иммунологического конфликта. Количество эритроцитов и их морфология не изменены. Гемоглобин и гематокрит в норме. Тромбоциты повышены до 400-500х10⁹/л (используют в дифференциальной диагностике с лейкозами).

В костном мозге явные признаки поражения гранулоцитарного ростка, нормальный эритропоэз и нормальное содержание мегакариоцитов. Могут быть различные варианты – от гранулоцитарной гиперплазии с остановкой созревания на различных стадиях (метамиелоцит, миелоцит, промиелоцит) до аплазии гранулоцитарной линии (наиболее тяжелая форма). Плазматические клетки, лимфоциты и ретикулярные клетки могут содержаться в повышенном количестве.

Варианты костномозговой картины:

- Промиелоцитарный костный мозг – появляются промиелоциты "гигантских" размеров с крупными азурофильными незрелыми гранулами. Иногда данную картину принимают за острый лейкоз с промиелоцитами.

- Миелобласный костный мозг.

- Аплазия гранулоцитарной линии – в мазке присутствуют лишь стромальные элементы, лимфоидные клетки, плазмоциты, моноциты и т.д.

Может быть плазмоцитарная реакция в костном мозге – морфологическое выражение аллергического конфликта. Иногда она бывает настолько сильной, что трудно дифференцировать с плазмоцитомой.

В моче обнаруживаются следы альбумина.

Посев крови часто дает положительный результат.

Начинающийся выход из агранулоцитоза знаменует появление своеобразных крупных, с бобовидным или круглым ядром клеток, напоминающих по структуре ядра и цитоплазмы промиелоциты, но больших по размеру ("клетки выхода"). На следующий день появляется много промиелоцитов, через день в костном мозге достаточное количество более зрелых гранулоцитов, в первую очередь миелоцитов и метамиелоцитов. Могут выявляться миелобласты. Последними появляются сегментоядерные клетки. Лейкоцитарная реакция может быть быстрой, может появиться высокий лейкоцитоз даже "лейкимоидного характера".

Токсический агранулоцитоз – возникает в результате воздействия на костный мозг различных физических и химических факторов, способных вызвать цитостатический или цитотоксический эффект без участия реакции АГ-АТ. К таким факторам относятся:

- химические соединения (бензол, бензин, ксилит, алкоголь),

- физическое воздействие (ионизирующая радиация, гемодиализ),

- цитостатические соединения (цитостатики, химиопрепараты, антибиотики с цитостатическим действием).

Действие бензола и его соединений. Бензол угнетает костномозговое кроветворение за счет приостановления синтеза ДНК в клетках. По-видимому, бензол не угнетает стволовые клетки, т.к. наблюдается полная обратимость нарушений при непродолжительном токсическом воздействии. Действие бензола происходит в 2 фазы: 1) Раздражение костного мозга и общая гиперплазия, сопровождающаяся лейкоцитозом, нейтрофилией и отклонением формулы влево; 2) Постепенное развитие костномозговой гипоплазии с участками жировой дистрофии, наличием редких клеток миелоидного ярда, а в отдельных случаях разрастанием моноцитов.

Хлорамфиникол (левомицетин ) – антибиотик, применяется для лечения брюшного тифа и некоторых риккетсиозов. Имеет в своем составе бензоловое кольцо. Данный препарат не просто приостанавливает синтез ДНК, но и вызывает необратимые изменения в геноме полипотентных клеток, приводя к необратимой костномозговой аплазии.

Ионизирующая радиация (проникающая) – к ней относятся рентгеновские и γ-лучи, способные проникать глубоко в ткани и вызывать распад молекул с образованием ионов, свободных радикалов. α и β частицы проникают лишь на несколько мм.

Под влиянием ионизирующей радиации развивается острая лучевая болезнь. Гибнут прежде всего клетки, находящиеся в митотическом цикле, но в отличие от действия большинства цитостатических средств, погибают и покоящие клетки, например, лимфоциты.

Клиническая картина ОЛБ весьма разнообразна и зависит от дозы облучения и сроков, прошедших после облучения. Болезнь проходит несколько самостоятельных периодов: первичной реакции (рвота, повышение температуры, головная боль); период разгара (разнообразные инфекционные процессы на фоне агранулоцитоза) и период восстановления. Между первичной реакцией и разгаром болезни при дозах облучения менее 5-6 Гр есть период внешнего благополучия - латентный период.

К важнейшим особенностям действия радиации относится строгая зависимость ее проявлений от поглощенной дозы. В настоящее время принято выделять 4 степени ОЛБ:

1.- легкая - равномерное облучение в дозе от 1 до 2 Гр. При дозах, приближающихся к 2-ум возможен непродолжительный агранулоцитоз с инфекционными последствиями.

2. - средней тяжести - доза от 2 до 4 Гр. Практически у всех больных наблюдается агранулоцитоз и глубокая тромбоцитопения.

3. - тяжелая - доза от 4 до 6 Гр.

4. - крайне тяжелая - доза более 6 Гр.

При воздействии летальными или сублетальными дозами (тяжелая и крайне тяжелая ОЛБ) смерть возникает в результате костномозговой аплазии. Если смерть не наступила, то через 3 недели возникает восстановление костного мозга за счет возобновления активности оставшихся стволовых клеток. При этом первыми появляются эритробласты, а затем клетки других рядов.

Но бывает, что процесс восстановления протекает неполноценно и в костном мозге остается гипоплазия. Это связано с поражением микроциркуляторного русла костного мозга.

Цитостатические препараты – приводят к развитию цитостатической болезни. Это своеобразное полисиндромное заболевание, возникающей в связи с действием на организм цитостатических факторов и обусловленное гибелью делящихся клеток. В первую очередь поражаются костный мозг, эпителий ЖКТ, кожи, нередко поражается печень.

Клиника складывается из гранулоцитопении и тромбоцитопении и связанных с ними осложнений - ангины, пневмонии, кровоточивости и др. В развернутой стадии обнаруживается оральный синдром - отек слизистой оболочки рта. Дальнейшая динамика зависит от дозы цитостатика: в легких случаях отек переходит в гиперкератоз - появляются белесоватые наложения на слизистой с трудом отделяемые от слизистой оболочки. При больших дозах развивается язвенный стоматит.

Картина крови характеризуется закономерным уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов. Нередко отмечается анемия. Лейкопения выражается в снижении уровня всех клеток - гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов. Развивается агранулоцитоз, глубокая тромбоцитопения (циклофосфан, винкристин мало угнетают тромбоцитопоэз).

Отсутствие гранулоцитов приводит к развитию септицемии с высокой температурой, интоксикацией, проливными потами. Частым осложнением является пневмония с очень скудной симптоматикой, трудно выявляемая рентгенологически. Как проявление тромбоцитопении появляется геморрагический синдром. Возникают желудочно-кишечные геморрагии, носовые кровотечения, кровоизлияния в мозг.

Одним из самых грозных и часто смертельных проявлений является некротическая энтеропатия. Стул становится жидким, кашицеобразным, реже - запор. Живот вздут, появляется схваткообразная боль с напряжением брюшной стенки и симптомами раздражения брюшины. Появляется плеск и урчание при пальпации илеоцекальной области. Исчезает перистальтика кишечника, появляется выпот в брюшную полость. Энтеропатия сопровождается размножением и расселением кишечной флоры, и приводит к развитию грамотрицательной септицемии и эндотоксинового шока.

Продолжительность агранулоцитоза обычно не превышает 1-2 недель. Выход сопровождается нарастанием числа тромбоцитов и лейкоцитов, появлением молодых форм, увеличением процента ретикулоцитов.

При токсическом агранулоцитозе картина крови и костного мозга демонстрирует кроме исчезновения нейтрофилов, также признаки анемии, тромбоцитопении (т.е. панцитопению).

Лейкемоидные реакции.

Лейкемоидные реакции – изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи.

Лейкемоидные реакции возникают как результат:

- Инфекций, при которых наблюдается сходная картина с:

а) миелоцитарным или миелобластным лейкозом (пневмония, менингит, дифтерия, туберкулез),

б) лимфолейкозом (коклюш, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, туберкулез)

в) моноцитарным лейкозом (туберкулез).

- Интоксикаций: эклампсия, тяжелые ожоги, отравления ртутью,

- Злокачественных новообразований внутренних органов с метастазами в КМ и без них, множественной миеломы, миелофиброза, болезни Ходжкина,

- Острых кровотечений, внезапного гемолиза,

- Агранулоцитоза.

Все эти состояния могут приводить к повышению функциональной активности КМ.

Лейкемоидные реакции характеризуются абсолютным или относительным увеличением в крови как зрелых, так и молодых клеток крови, имеет временный характер, исчезает вместе с причиной, вызвавшей данную реакцию или задерживаются на несколько недель или даже месяцев.

Лейкемоидные реакции могут быть следующих типов:

1) Псевдобластные лейкемоидные реакции;

2) Миелоидного типа;

3) Лимфоцитарного типа;

4) Моноцитарно-макрофагального типа;

5) Эозинофильного типа.

1. Псевдобластные лейкемоидные реакции - встречаются в отдельных случаях перед выходом из иммунного агранулоцитоза (период от нескольких часов до суток). При этом в пунктате костного мозга отмечается большой процент клеток с гомогенным ядром, единичными нуклеолами и узкой голубой цитоплазмой без зернистости. Встречаются большие клетки очень похожие по структуре ядра и величине цитоплазмы на промиелоциты, но со скудной зернистостью. Структура ядра этих клеток, в отличие от бластов, не является нежной сетчаткой (поэтому их назвали псевдобласты).

2. Лейкемоидные реакции миелоидного типа:

а) промиелоцитарные – встречаются при выходе из иммунного агранулоцитоза. В пунктате обнаруживается огромное количество промиелоцитов с обильной зернистостью – т.е. наблюдается картина, похожая на острый промиелоцитарный лейкоз. В отличие от лейкоза нет угнетения тромбоцитарного ростка, выраженного геморрагического синдрома и атипичности промиелоцитов.

б) нейтрофильные лейкемоидные реакции – встречаются при: 1) септических состояниях - характерен высокий лейкоцитоз от 15 до 50 и более х 10⁹/л, выраженный нейтрофилез, со сдвигом формулы влево, выраженной токсигенной зернистостью нейтрофилов, вакуолизацией клеток, но без эозинофильно-базофильной ассоциации, характерной для хронического миелолейкоза. В костном мозге отмечается резкое увеличение промиелоцитов и миелоцитов, соотношение лейко/эритро может достигать 20:1. Обязательно присутствуют явные признаки инфекции – повышенная температура, ускоренное СОЭ, симптомы интоксикации и т.п.; 2) при сочетании острой кровопотери и токсикоинфекции - отмечается нейтрофильный лейкоцитоз до 20х 10⁹/л с резким палочкоядерным сдвигом – 30-40 %, но без миелоцитов и обычно даже без юных форм. При этом типе реакции нередка спленомегалия, что затрудняет дифференциальный диагноз с ХМЛ. При лейкемоидной реакции миелоидного нейтрофильного типа КМ реактивный. Индекс созревания нейтрофилов увеличен без выраженного увеличения количества бластных клеток (менее 5 %). Для постановки предварительного диагноза лейкемоидной реакции необходим полный анализ периферической крови с подсчетом количества ретикулоцитов и тромбоцитов. При лейкозе патологический клон гранулоцитов вытесняет клетки мегакариоцитарного и эритроцитарного роста, что приводит к развитию тромбоцитопении и анемии.

в) лейкемоидные реакции при раке могут быть при:

- раке желудка без метастазов в КМ,

- при прогрессирующей карциноме молочной железы,

- при раке легких,

- при карциноме надпочечников,

- при забрюшинной фибросаркоме,

- при болезни Ходжкина (очень высокий лейкоцитоз - более 50х10⁹/л),

- при злокачественных опухолях любой локализации с метастазами в КМ.

Они бывают 2-х типов: 1) в виде нейтрофильного лейкоцитоза в сочетании с тромбоцитозом (реже с эритроцитозом – например, при раке почек) с умеренным омоложением состава лейкоцитов; 2) в виде миелемии – выход в кровь большого количества эритрокариоцитов различной степени зрелости как следствие множественных метастазов рака в костный мозг.

При метастазах в зависимости от степени вытеснения нормального кроветворения число лейкоцитов может колебаться от умеренной (реже выраженной) лейкопении до небольшого лейкоцитоза. В крови обнаруживаются наряду со зрелыми нейтрофилами и миелоциты, и промиелоциты, и небольшое количество бластных клеток, и эритрокариоциты. Содержание в периферической крови незрелых гранулоцитов возрастает с увеличением анемии и зависит от степени вовлечения КМ. Число тромбоцитов чаще уменьшено, обычно имеется и анемия. Окончательно подтверждает диагноз анализ трепаната костного мозга, реже раковые клетки удается обнаружить в пунктате костного мозга.

г) лейкемоидные реакции при остром иммунном гемолизе напоминают картину острого эритромиелоза. В отличие от этого лейкоза при остром гемолизе в крови наблюдаются высокий ретикулоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, иногда с появлением миелоцитов, промиелоцитов, единичных эритрокариоцитов. Сходство с острым эритромиелозом может усиливаться значительным лейкоцитозом, который вызывается не только лизисом эритроцитов, но и назначаемыми в этих случаях глюкокортикоидами.

Лейкемоидная картина, напоминающая острый миелобластный лейкоз, помимо выхода из агранулоцитоза (о котором уже говорилось) может быть при диссеминированном туберкулезе легких или при туберкулезе селезенки и лимфатических узлов. Бластные клетки при этом, как правило, имеют гомогенное ядро с 1-2 ядрышками и не содержат зернистости.

Картина, напоминающая алейкемический миелобластный лейкоз описана у алкоголиков на фоне инфекционных заболеваний. При этом отмечается нейтропения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Обычно на 4-ый день наблюдается восстановление гранулоцитопоэза в костном мозге. У таких больных количество лейкоцитов в крови не повышается после введения эндотоксина, что указывает на уменьшение костномозгового резерва гранулоцитов. Подобная же картина описана при мегалобластной анемии послеродового периода и у пациентов с пернициозной анемией. Такие ОМЛ-подобные реакции свидетельствуют об обеднении гранулоцитарного резерва в костном мозге, причиной чему, помимо алкоголизма, может являться также супрессия костного мозга различными лекарственными препаратами, дефицит фолиевой кислоты и витамина В₁₂, тяжелые инфекции, истощающие костномозговой запас. Во время восстановления миелопоэза картина костного мозга напоминает миелобластный или промиелоцитарный лейкоз.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа наблюдаются у младенцев с синдромом Дауна. В литературе такие состояния крови известны под названиями "преходящая острая лейкемия" или псевдолейкемия. Приблизительно у половины таких пациентов лейкемоидные состояния спонтанно исчезают.

Картина крови, сходная с таковой при хроническом миелолейкозе, наблюдается при диссеминированном туберкулезе, при других инфекциях, включая стафилококковую пневмонию, менингококковый менингит, сепсис, вызванный сальмонеллой или паракишечной палочкой, пневмококковый эндокардит, дифтерию, инфицированный аборт, и, кроме того, при эклампсии и интоксикации тяжелыми металлами (особенно ртутью). При этом наблюдается лейкоцитоз чаще до 22,2х10⁹/л, а иногда и более.

Самым достоверным исследование в большинстве случаев является пункция костного мозга с анализом миелограммы.

3. Лейкемоидные реакции лимфоцитарного типа:

Лимфоцитарные лейкемоидные реакции характеризуются значительным увеличением абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, часто сочетаются с увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки.

Абсолютный лимфоцитоз наблюдается при:

1) бактериальных инфекциях (коклюш, болезнь кошачьей царапины, лептоспироз, иерсиниоз),

2) вирусных инфекциях (инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная инфекция, краснуха, аденовирусная инфекция, паротит, полиомиелит, ветряная оспа, инфекционный гепатит),

3) протозойной инвазии (токсоплазмоз),

4) других заболеваниях (иммунобластная лимфаденопатия, аллергические дерматиты, гипертиреоидизм, гиперплазия надпочечников).

а) Инфекционный лимфоцитоз может быть при вирусных инфекциях и после них. Картина крови похожа на хронический лимфолейкоз, но изменения непродолжительны и чаще встречаются у детей. Предполагают, что лимфоцитоз вызывается энтеровирусами. Незначительно в течение 1-3-х дней повышается температура тела. Появляются признаки инфекции верхних дыхательных путей, абдоминальный синдром (острый живот, кишечная колика, симптомы энтероколита). Может быть кожная сыпь коре- или скарлатиноподобного характера, незначительная лимфаденопатия.

В анализе крови отмечается лейкоцитоз от 30-40х10⁹/л до 100-150х10⁹/л с лимфоцитозом 70-90 % и более. Лимфоциты имеют нормальные размеры и морфологию, могут встречаться тени Гумпрехта. В период снижения числа лимфоцитов появляется эозинофилия. Показатели миелограммы нормальные, либо несколько увеличено содержание лимфоцитов. Лимфоузлы имеют нормальную морфологию. Длительность лимфоцитоза от 3 недель до 3 месяцев.

б) иммунобластные лимфадениты – отражают иммунный процесс в лимфатических узлах, возникающий при действии АГ с бласттрансформацией В-клеток лимфоузла в центре фолликулов и увеличением фолликулов и всего лимфоузла.

Наблюдаются при: инфекционном мононуклеозе, аденовирусных инфекциях, болезни "кошачьей царапины", опоясывающем лишае, системной красной волчанке, лекарственных дерматитах, ветряной оспе.

В ответ на АГ-стимуляцию В-лимфоциты претерпевают характерные изменения: происходит резкое увеличение ядра, иногда в несколько раз; ядрышки становятся хорошо видимыми; структура ядерного хроматина приобретает нежно-нитчатое строение; расширяется цитоплазма. Т.е. происходит бластная трансформация с образованием иммунобласта. Иммунобласты активно делятся, поэтому в препарате можно встретить и двуядерные иммунобласты. Наряду с иммунобластами в препарате обнаруживаются плазматические клетки и моноциты.

Обнаружение в анализах признаков лейкемоидной реакции в случае сомнения в точности ее дифференцировки от лейкоза требует обязательного повторного обследования до назначения лечения. Затем происходит постепенная, в течение нескольких недель нормализация формулы лейкоцитов, и также в течение нескольких недель уменьшаются лимфатические узлы.

Наиболее характерна эта реакция для инфекционного мононуклеоза. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова-Пфейфера) – вирусное заболевание с выраженной бласттрансформацией лимфоцитов, появлением этих своеобразных клеток в крови, реактивным лимфаденитом и увеличением лимфатических узлов и селезенки.

Заболевание встречается чаще в первые 10 лет жизни, реже – старше 30 лет, когда протекает значительно тяжелее. Возбудителем является вирус Эпштейн-Барр. Болезнь начинается внезапно с повышения температуры, болей в горле, увеличения заднешейных и затылочных лимфатических узлов. В крови отмечается увеличение количества лейкоцитов, иногда до 20х10⁹/л и более, но может быть и умеренная лейкопения. Число нейтрофилов абсолютно или относительно снижается. В мазке преобладают мононуклеары, имеющие широкую цитоплазму с несколько фиолетовым оттенком и перинуклеарным просветлением. Форма клеток различна – от круглой до неправильной, свойственной моноцитам. Ядра в клетках также от круглых до полиморфных. Структура ядра лишена грубой глыбчатости, свойственной зрелым лимфоцитам и моноцитам, приближается к гомогенной. У детей ядра клеток часто содержат ядрышки. Иногда в мазке отмечается мономорфизм этих своеобразных клеток. Их называют лимфомоноцита, так как они имеют одновременно черты тех и других. Но это лимфоциты. Число истинных моноцитов повышено, в них отмечается базофилия цитоплазмы. Характерна склонность к эозинофилии, что отличает данное заболевание от тяжелых инфекционных процессов, для которых характерна анэозинофилия. Нередко в крови обнаруживаются единичные плазматические клетки. СОЭ повышена. Иногда заболевание осложняется иммунным гемолизом – в крови на фоне ретикулоцитоза появляются эритрокариоциты. В костном мозге находятся те же клетки, что и в крови. При неясной картине крови показана пункции лимфоузла. В нем наряду с иммунобластами обязательно присутствуют зрелые лимфоциты и пролимфоциты.

Картина крови, напоминающая острый лимфобластный лейкоз, помимо больных с инфекционным мононуклеозом, может отмечаться у пациентов с инфекционным гепатитом и с посттрансфузионными осложнениями (преимущественно связанные с цитомегаловирусной инфекцией), при эпидемическом паратите, врожденном сифилисе. Морфологически незрелые, ДНК-синтезирующие клетки могут поступать в кровь в ответ как на воспаление, так и на антигенную стимуляцию.

Гистология л/узла при поствакционном лимфадените иногда напоминает саркому. Обнаруживаются иммунобласты, появляется значительное число митозов.

При ревматоидном полиартрите изменения в л/узлах характеризуются значительным разрастанием фолликулов. Так же имитируется лимфосаркома. Но увеличение л/узлов симметричное, одинаковое по размеру.

При СКВ увеличение л/узлов может имитировать лимфогранулематоз или лимфосаркому. Могут увеличиваться л/узлы на шее, в средостении.

Болезнь кошачьей царапины можно точно верифицировать только при гистологическом исследовании л/узла. Реактивную природу можно заподозрить по одновременному появлению лимфоцитоза в крови, по анамнезу и цитологической картине л/узла. Но могут увеличиваться несколько групп л/узлов, что затрудняет диагностику.

Картина крови, напоминающая хронический лимфолейкоз, чаще всего обнаруживается у новорожденных и маленьких детей, больных коклюшем. Количество лейкоцитов при этом достигает 270х10⁹/л. Обнаруживается большое количество лимфоцитов, подавляющую часть которых составляют зрелые клетки. Прогноз в подобных случаях считается довольно серьезным. Дифференциальная диагностика от ХЛЛ проводится довольно легко – на основании молодого возраста пациентов и отсутствия аденопатии и спленомегалии. ХЛЛ-подобная картина крови появляется также и при других заболеваниях, таких как эксфолиативный дерматит, ветряная оспа, рак желудка, метастазирующая мела нома, рак молочной железы и милиарный туберкулез.

4. Моноцитарно-макрофагальная лейкемоидная реакция встречается при туберкулезе лимфатических узлов, печени, легких и кишечника, тератоме средостения, саркомах, саркоидозе, ревматизме, макроглобулинемии Вальденстрема, хроническом пиелонефрите, наследственных нейтропениях, иерсерниозе. Количество лейкоцитов при этом достигает 80х10⁹/л, 42 % которых составляли моноцитами. Повышен % моноцитов и промоноцитов в КМ. Возникают моноцитарно-макрофагальные инфильтраты (гранулемы) в пораженных тканях. При всех этих заболеваниях клиника, как правило, настолько ярко выражена, что это позволяет легко отдифференцировать реактивный моноцитоз от хронического моноцитарного лейкоза.

5. Эозинофильные лейкемоидные реакции с высоким содержанием эозинофилов в крови (более 10 %), сочетающаяся с лейкоцитозом и гиперлейкоцитозом встречаются при амебиазе, раке легкого, меланоме. Картина крови в этих случаях напоминает эозинофильную лейкемию.