Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтическое взаимодействие (отрицательное взаимодействие) может наступить: в процессе приготовления лекарств (осадок, нейтрализация); в процессе хранения их, например, антигриппин – это сочетание аспирина, димедрола. В процессе хранения образуется эвтектика (взаиморасплавляющая смесь). Фармацевтическое взаимодействие может произойти при смешивании лекарств в одном шприце или в одной инфузионной системе. Это взаимодействие клинически более значимо. Начнем, с разбавителей и растворителей лекарственных препаратов. С этой целью используют: физиологический раствор, раствор глюкозы, новокаин, вода для инъекций. Если надо вводить препарат в большом объеме жидкости, то используют физиологический раствор хлорида натрия, раствор глюкозы.

Физиологический раствор хлорида натрия (0,9%) часто используют для разведения препаратов, но иногда может наступить нежелательное взаимодействие. Например, антиаритмический препарат этмозин при разведении физиологическим раствором хлорида натрия начинает выпадать в осадок, лучше его вводить в 5% растворе глюкозы. Норадреналин быстро окисляется в физиологическом растворе хлорида натрия, поэтому лучше разводить в 5% растворе глюкозы. (В справочнике Машковского эти моменты не учтены). Механизм взаимодействия хлорида натрия и этмозина – эффект высаливания. В молекулу введена HCl (для стабилизации). Когда ампульный раствор этмозина разводят в воде, происходит диссоциация и наступает равновесие раствора. R•HCl↔RH⁺+Cl^-.

+

H₂O

Если ампульный раствор этмозина развести в физиологическом растворе хлорида натрия, то наступает избыток ионов CL- и наступает равновесие раствора.

R•HCl↔RH⁺+Cl^-

+

NaCl← Реакция смещается влево.

Глюкоза. Надо учитывать, что раствор глюкозы нестоек при хранении в стеклянной посуде, содержащей следы щелочи. Поэтому все ампульные растворы стабилизируют 0,1 N HCl до pH – 3-4. Таким образом, раствор приобретает, кислую реакцию и в нем нерационально растворять лекарственные средства, имеющие в водном растворе щелочную реакцию: гепарин (рН 7,5), уротропин (рН – 7,8-8,2), эуфиллин (рН 9,0-9,7) – побурение, кофеин-бензоат натрия (рН – 8,5). Надо учитывать и другой момент. Сама глюкоза является сильным окислителем и участвует в окислительно-восстановительных реакциях. Поэтому, легко окисляемые препараты не рекомендуют растворять в глюкозе, особенно в концентрированных растворах (20-40%): адреналин, анальгин, аскорбиновая кислота, антибиотики: стрептомицин, бензилпенициллин, линкомицин, канамицин (осадок!); алкалоиды (атропин, морфин, папаверин), сердечные гликозиды. Особенно хотелось подчеркнуть нецелесообразность растворения в глюкозе аскорбиновой кислоты и сердечных гликозидов. Аскорбиновая кислота легко окисляется в растворе глюкозы (кислая среда) с образованием дегидроаскорбиновой кислоты. Кроме того, раствор аскорбиновой кислоты стабилизируют антиоксидантами: сульфитом и метабисульфитом натрия. С этими антиоксидантами вступает в реакцию глюкоза: стабильность аскорбиновой кислоты уменьшается. Сердечные гликозиды также нежелательно разводить в глюкозе, так как сердечные гликозиды содержат лактонное кольцо, которое подвергается кислотному гидролизу в растворе глюкозы (инъекционный раствор глюкозы имеет кислую реакцию). Следовательно, сердечные гликозиды целесообразно разводить в воде для инъекций или физиологическом растворе хлорида натрия. При разведении сердечных гликозидов в глюкозе (20%-40% растворах) может наступить отрицательное фармакодинамическое взаимодействие. Такие видные ученые как академик И.А. Кассирский, Г.Д. Арнаузов указывали, что при острой сердечной недостаточности гипертонический раствор глюкозы (на котором разводили строфантин) может усилить развитие сердечной недостаточности до степени астмы, поэтому лучше вводить строфантин на изотоническом растворе хлорида натрия. Авторы считают, что гипертонический раствор глюкозы приводит к гидремии, в связи с чем увеличивается минутный объем. Кроме того, повышается склонность к тромбозам.

Растворитель – новокаин. Инъекционные растворы новокаина стабилизируют соляной кислотой до рН 3,8-4,5. Поэтому в растворах новокаина не растворяют лекарственные препараты, имеющие основной характер (уротропин, кофеин-бензоат натрия и другие). Часто растворы новокаина используют для растворения антибиотиков. Некоторые антибиотики чувствительны к кислой среде новокаина и могут разрушаться – это амфотерицин В (только в воде для инъекций), ампициллин (только в воде для инъекций), бензилпенициллин. Что касается бензилпенициллина, то его разложение в кислой среде происходит не сразу, а со временем: через 30 минут – 1,5%, через сутки – 40%. Отсюда вывод: растворять бензилпенициллин в новокаине можно, но только перед употреблением. Неиспользованный раствор бензилпенициллина хранению не подлежит!!! Возникает вопрос – как же готовят новокаиновую соль бензилпенициллина. В этом случае новокаин не стабилизируется соляной кислотой. Перед инъекцией этот препарат разводят водой для инъекций. В отличие от бензилпенициллина стрептомицин более устойчив к слабокислой среде. Его раствор в новокаине можно хранить 6 часов. Таким образом, растворители инъекционных растворов могут иногда нежелательно взаимодействовать с лекарственными средствами. Лекарственные средства могут взаимодействовать между собой в инъекционной системе.

Взаимодействие витаминных препаратов. Витамины по химическому строению относятся к разным химическим группам и возможность их взаимодействия очень велика. Отрицательное взаимодействие может возникнуть при смешивании их между собой. Особенно «агрессивно» ведут себя следующие витамины: В6, В1, В12, витамин С. Эти витаминные препараты не рекомендуют смешивать между собой и с другими лекарственными средствами. При комбинировании витаминов между собой может возникнуть физиологическая несовместимость. Так, например, витамины В1 и В6 нельзя вводить не только в одном шприце, но и в один день. Дело в том, что витамин В6 (пиридоксин) затрудняет переход витамина В1 (тиамина) в его активную фософорилированную форму. Кроме того, увеличивается риск появления аллергических реакций. Поэтому рекомендуют вводить эти витамины (В1 и В6) через день. Витамины могут взаимодействовать не только между собой, но и с другими препаратами. Так, витамин В12 содержит в своей молекуле кобальт, который может вступить во взаимодействие с бензилпенициллином в «одном шприце». В результате реакции образуются продукты гидролиза, которые проявляют себя сильными аллергенами (сильнее самого бензилпенициллина). Нельзя добавлять лекарственные средства к растворам аминокислот, масляным эмульсиям. Надо учитывать, что концентрированный раствор натрия гидрокарбоната (8,4% раствор), который вводится в вену при остро развивающемся ацидозе, очень нестоек при смешивании с другими веществами и легко образуется осадок. Не рекомендуют смешивать ни с какими другими средствами: производные фенотиазина (аминозин, пипольфен и другие), адреномиметики, витамины С, К, группы В, фуросемид (лазикс), эуфиллин, ампициллин, амфотерицин В, курантил, децинон, кавинтон. Рибофлавин (для инъекций) несовместим в одном шприце со многими антибиотиками: стрептомицином, олеандомицином, тетрациклином. Итак, были рассмотрены возможные взаимодействия витаминных препаратов.

Взаимодействие антибиотиков с другими препаратами и между собой. При лечении инфекционных заболеваний приходится назначать комбинированную фармакотерапию. И здесь можно столкнуться с нежелательными взаимодействиями. Амфотерицин В и ампициллин не смешивают в одном шприце с другими препаратами и требуют конкретного растворителя. Нельзя смешивать в одном шприце антибиотики и гепарин, так как образуется осадок, нарастающий в течение 1 часа. Необходимость совместного введения антибиотика (например, бензилпенициллина или гентамицина) с гепарином возникает при угрозе внутрисосудистого свертывания крови. В этом случае их вводят в разных шприцах. Инактивация многих антибиотиков наступает при их совместном введении с эуфиллином, муколитиками (бронхолизин, мукосольвин). Поэтому, если возникает необходимость комбинировать эти препараты (при гнойном бронхите, бронхиальной астме) их вводят в разных шприцах.

Часто комбинированную инфузионную терапию проводят в кардиологии при лечении ишемической болезни сердца, гипертонической болезни (кризы), сердечная недостаточность. Рассмотрим некоторые примеры несовместимых комбинаций, взятых из историй болезни и «скорой помощи». Например, при инфаркте миокарда рекомендуют вводить комбинацию лекарственных средств для обезболивания, предупреждения аритмий, предупреждения тромбообразования. Это такие препараты, как: анальгин, но-шпа, тримекаин, димедрол, гепарин. В этой комбинации несовместимы в одном шприце димедрол и гепарин (димедрол выпадает в осадок). Что касается димедрола, то его не советуют комбинировать с панангином, рауседилом, натрия гидрокарбонатом, цититоном. Часто при гипертоническом кризе комбинируют дибазол, папаверина гидрохлорид. В принципе между ними нет фармацевтического антагонизма. Но он может возникнуть при определенных условиях. Дело в том, что сами по себе эти препараты трудно растворимы в воде, растворы их нестойкие и их стабилизируют в 0,1N HCl до рН 3,0-3,5. Если окружающая среда ниже +18^о С, то при смешивании растворов дибазола и папаверина наступает между ними реакция и выпадает в осадок папаверин. Такая ситуация наступает, если растворы этих препаратов хранят в холодильнике. Дибазол несовместим в одном шприце с сердечными гликозидами, эуфиллином, панангином, АТФ, натрия гидрокарбонатом – осадок дибазола! С папаверином нельзя смешивать CaCl₂, уротропин, кофеин-бензоат – токсический осадок папаверина-основания. Особую осторожность надо соблюдать при введении сердечных гликозидов с другими препаратами. Сердечные гликозиды содержат лактонное кольцо, которое может разрушаться в кислой среде. По этой причине их не разводят в глюкозе (кислая среда) и не смешивают с некоторыми препаратами: папаверином, дибазолом, эуфиллином, платифиллином, аймалином.

Магния сульфат. Внутримышечные инъекции магния сульфата показаны при многих неотложных состояниях: высокое внутричерепное давление, судорожные состояния, свинцовые колики, эклампсия (токсикоз беременных), гипертонический криз. При введении в «одном шприце» со многими препаратами магния сульфата дает осадок-гидрат окиси магния. Поэтому магния сульфат не вводят совместно со следующими препаратами: дибазол (некроз!!!), эуфиллин, рауседил, панангин, АТФ, натрия гидрокарбонат.

АТФ (фосфобион). В лечебной практике довольно широко применяют АТФ. Для инъекций готовят натриевую соль АТФ. Надо учитывать, что в водной среде натриевая соль АТФ может вступать в реакцию со многими препаратами, при этом образуется осадок. Поэтому АТФ не рекомендуют смешивать с дибазолом, димедролом, атропином, кордиамином, глюконатом кальция, магния сульфатом.

Кавинтон. Инъекции кавинтона широко используют в терапии, неврологии, психиатрии. Кавинтон улучшает мозговое кровообращение, оказывает ноотропное действие, а по последним данным кавинтон: снижает агрегацию тромбоцитов, улучшает почечный кровоток. Кавинтон практически нерастворим в воде. Раствор его готовят в специальном растворителе. При сочетании кавинтона с некоторыми препаратами может произойти взаимодействие и образование осадка. Например, кавинтон, гепарин – осадок!

Инсулин. Стабилен в растворах глюкозы и натрия хлорида, однако, если его вводить в сложную инфузионную систему, то его активность теряется на 20% вследствие адсорбции в инфузионной системе.

Гепарин. Стабилен в изотоническом растворе натрия хлорида в течение 24 часов. Быстро теряется активность гепарина в системе, заполненной глюкозой. Не сочетается гепарин в одном шприце с антибиотиками, гидрокортизоном, адреналином, норадреналином, мезатоном.