Фенилкетонурия. Наследственная болезнь связаная с нарушением обмена аминокислот, за которым следует поражение центральной нервной системы

Наследственная болезнь связаная с нарушением обмена аминокислот, за которым следует поражение центральной нервной системы. Проблем с этим заболеванием можно избежать если ограничить в пище прием фенилаланина - мясные, рыбные и некоторые другие продукты.

Хотя лишь немногие болезни полностью обусловлены мутацией одного гена, концепция моногенных болезней по-прежнему важна. Для таких болезней обычно характерен один из трех типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный.

Общая распространенность моногенных болезней составляет 10 на 1000 новорожденных, причем соотношение аутосомно-доминантного, аугосомно- рецессивного и Х-сцепленного (исключая дальтонизм) типов наследования составляет 7:2,5:0,4.

Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу служат этиологическая генетическая характеристика и, соответственно, закономерности наследования в семьях и популяциях. Коль скоро мутации в индивидуальных генах являются этиологическим фактором генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т. е. формальная генетика генных наследственных болезней ничем не отличается от поведения в семьях любых менделирующих признаков. Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий генных мутаций и менделирующей наследственности у человека.

Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом, можно говорить о многообразии видов мутаций одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней. У человека описаны следующие виды генных мутаций обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 200 вызывающих болезнь мутаций следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Более 30 патологических мутаций известно для гена фенилкетонурии (миссенс, нонсенс, делеции, нарушения сплайсинга).

Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает некоторые поправки в определенных случаях: условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднородность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери, - импринтинг, сложный характер взаимодействия генов, гонадный мозаицизм и т. д.

Более того, установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к различным болезням. Например, мутации в разных частях RET-онкогена ведут к 4 клинически разным наследственным болезням: двум формам множественной эндокринной неоплазии (ZA) и (ZB), семейной медуллярной тиреоидной карциноме, семейной болезни Гиршпрунга.

Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты. Существует несколько уровней регуляции синтеза белков: претранскрипционный, транскрипционный, трансляционный. Можно предположить, что на всех этих уровнях, которые обусловлены соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 100 000 генов и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в различных участках гена).

На самом деле более чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными белками. Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации этой клетки. Так или иначе, но число генных болезней действительно велико. Уже сейчас их тысячи (около 3500 на 1996 г.), если рассматривать болезни с клинической (фенотипической) точки зрения, а с генетической - их в несколько раз больше. При рассмотрении генных болезней как менделирующих признаков организма принимается, что речь идет о так называемых полных формах, т. е. формах, обусловленных гаметическими (в зародышевых клетках) мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. Следовательно, в этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Мутации генов, которые не кодируют белки (например, генов тРНК в геноме митохондрий), встречаются редко.

Однако теоретически можно представить возможность появления и мозаичных форм генных болезней, а не только полных, подобно тому, как это уже хорошо известно, для хромосомных болезней.

Генодиагностика применяется для выбора лечения и медико-генетического консультирования при многих моногенных болезнях. Клонированы гены, мутации в которых вызывают распространенные заболевания - нейрофиброматоз, синдром Марфана, семейную гиперхолестеринемию, несовершенный остеогенез, атрофическую миотонию, ахондроплазию,аденоматозный полипоз толстой кишки, болезнь Гентингтона, поликистоз почек, муковисцидоз, гемоглобинопатии.

При этих заболеваниях генодиагностика позволяет поставить или подтвердить диагноз даже в отсутствие симптомов, выявить заболевание у родственников больного, иногда предсказать тяжесть заболевания. На основе результатов генодиагностики проводят медико-генетическое консультирование. Прекрасный пример преимуществ генодиагностики перед традиционными биохимическими методами дает диагностика МЭН типа II. Выявление мутации позволяет точно определить, кому из родственников больного необходимо провести обременительное и дорогое обследование эндокринной системы, позволяет улучшить профилактику и лечение больных.

Традиционное определение моногенных заболеваний содержит в целом корректные допущения - стабильность мутаций, наследование по одному аллелю аутосомных генов от каждого родителя, одинаковая экспрессия обоих аллелей аутосомного гена и случайная передача потомству одного из двух аллелей. На этих допущениях основаны медико-генетическое консультирование, анализ сцепления и интерпретация данных генетического исследования. Однако из этих правил менделевских принципов наследования есть много исключений.

К этим исключениям из правил следует отнести в первую очередь динамические мутации,однородительскую дисомию, геномный импринтинг и мейотический дрейф.

Date: 2015-06-08; view: 401; Нарушение авторских прав