Биотрансформация лекарственных средств

Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В

большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные

средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают высокой

растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью

в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без

биотрансформации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться

в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов,

осуществляющих метаболизм их эндогенных аналогов. Ксенобиотики используют для метаболизма

ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р-

450. Его предшественник появился у бактерий 1,5 млрд лет тому назад. После расхождения путей

эволюции растений и животных 1,2 млрд лет тому назад у животных возникли изоферменты

цитохрома Р- 450 3 и 4 для обезвреживания токсических веществ растений. Выход жизни из моря на

сушу 400 млн лет тому назад сопровождался появлением большого числа новых видов растений,

часть которых образовывала неизвестные ранее токсические продукты. У животных для безопасного

питания этими растениями сформировались изоферменты 1 и 2.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90 — 95 %), слизистой оболочке тонкого

кишечника, почках, легких, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на

мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. Опыты показали, что при

гомогенизации и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в

функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в

ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В реакциях первой фазы — метаболической

трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или

гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также

могут появляться активные и токсические производные (табл. 6). В редких случаях изменяется

характер фармакологической активности (антидепрессант ипрониазид превращается в

противотуберкулезное средство изониазид). Во второй фазе — реакциях конъюгации —

лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образованием

неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима энергия.

Таблица 6. Активные метаболиты лекарственных средств