Последствия биотрансформации лекарственных средств

В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и активность

лекарственных средств, но и сами лекарства оказывают значительное влияние на функцию

ферментов их метаболизма. Индукторы ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют.

В настоящее время известно более 300 лекарственных средств со свойствами индукторов, как

правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации — фенобарбитал,

противоэпилептические препараты (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторы,

глюкокортикоиды, анаболические стероиды, тестостерон, антибиотики (гризеофульвин,

рифампицин). Индуктором является фитонцид чеснока — аллилсульфид.

Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, транквилизаторы) повышают

синтез нуклеиновых кислот, белка, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают

пролиферацию мембран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических

углеводородов (входят в состав сигаретного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают

содержание компонентов ЭПР.

Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р- 450, например,

противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин активируют изофермент ЗА4

(табл. 7 в лекции 3). Индукции подвергаются также ферменты конъюгации — глюкуронил-

трансфераза и глутатион-S-трансфераза. Скорость биотрансформации при действии индукторов

возрастает в 2 — 4 раза.

Индукторы применяют для ускорения биотрансформации токс ических эндогенных веществ и

ксенобиотиков, образующих безопасны е метаболиты. Показания для лечебно-профилактического

назначения индукторов (фенобарбитал, бензонал) следующие:

· резус-кон фликт (акт ивируется глюкуронилтрансфераза, что увеличивает глюкуронирование

билирубина — продукта метаболизма гемоглобина);

· наследственные гип ербил ирубинемии, когда в кр овь поступает свободный липофильный били рубин,

токсичный для ЦНС (индукторы для акт ивации глюкуронилтрансферазы назначают беременно й

женщине и затем — новорожденному ребенку);

· гип ервитаминоз D, тиреотоксикоз, гиперкортициз м (синдром Кушинга), эндогенны е интокси каци и

(ожоговая болезнь, л учевая бол езнь, травмы, почечная недостаточно сть, острая к ишечная

непроходимость, сепсис);

· аллергические состояния;

· хроническ ие отравлен ия ксенобиотиками, включая наркомании;

· ишемия печени при оперативных вмешательствах и сердечной недостаточн ости.

При применении инду кторов необходимо учиты ват ь их побочное дей ствие. Фен обарбитал снижает у

плодов и новорожденных детей содержание поло вых гормонов, вызывает задержку полового развит ия

и нарушает формирован ие головного мозга.

Отрицательное значение индукции — ускорение метаболизма эндогенных веществ (витаминов D, К,

фолиевой кислоты, стероидных гормонов), привык ание и несо вместимость с преп аратами, имеющими

метаболический клирен с.

Описаны симптомы рахита у детей, больных эп илепсией и дл ительно лечи вшихся фенобарбитал ом

или дифенином; примеры уменьшения концентр ации в к рови и ослабления противосвертывающего

эффекта антикоагулянта варфарина у пациентов, получавших в период антикоагулянтной тер апи и

фенобарбитал или антибиотик рифампицин. Посл е приема индукторов дозу варфарина прихо дило сь

значительно повышать для поддержания терапевтической концентрации. После отмены индукторо в

метаболизм варфарина замедлялся, а содержани е его в к рови возраста ло до уровня, прив одящего к

тяжелому геморрагическому состоянию, если вовремя не была проведена коррекция дозы.

Индукторы цитохрома Р- 450 могут стимулировать продукцию токсически х метаболитов. Это

сопровождается по вреждением мембран гепатоцитов и других клеток организма свободными

радикалами и электрофильными интермедиата ми, образующими ковалентные связи с белками,

нуклеиновыми кислотами и липидами. В итог е активируется перекисное окисле ние липидов,

появляются неоантигены, усиливаются мутагенез и канцерог енез.

Ингибиторы обратимо или необратимо уменьшают активность ферментов метаболизма.

Свойствами ингибиторов цитохрома Р- 450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые

антидепрессанты, противоаритмическое средство хинидин, блокатор H2 рецепторов гистамина

циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства,

противоопухолевые препараты, фторхинолоны, антибиотики левомицетин, эритромицин,

кларитромицин. Флавоноиды сока грейпфрута ингибируют цитохром Р- 450 ЗА4. Стакан сока

грейпфрута снижает клиренс нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной

гипотензией и тахикардией.

Антихолинэстеразные средства, снижая активность псевдохолинэстеразы, усиливают

фармакологические эффекты местных анестетиков (новокаин, дикаин) и других сложных эфиров.

Ингибитор альдегиддегидрогеназы тетурам пролонгирует токсическое действие уксусного альдегида.

Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

Ингибирование ферментов метаболизма может становиться причиной серьезных осложнений

терапии. Циметидин, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия, повышает

вероятность кровотечений. Левомицетин потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом,

получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может вызывать тяжелую

интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.