Кальиифедиол 5 page

Из желудочно-кишечного тракта производные антраниловой кислоты всасы­ваются хорошо. Частично связываются с белками плазмы. Из организма выделя­ются в основном почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде.

Применяют их для подавления процесса воспаления при хронически протека­ющих ревматических заболеваниях. Побочные эффекты в основном проявляют­ся в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают диарея, рвота, иногда — боли в области живота, могут быть кожные высыпания.

Кислота нифлумовая (доналгин) несколько более эффективна, чем мефе­намовая. Применяется по тем же показаниям, что и другие нестероидные проти­вовоспалительные средства.

К производным индолуксусной кислоты относится индометацин (метиндол). Основной эффект этого препарата — противовоспалительный; выражено и аналь-гетическое действие. Кроме того, у индометацина имеются жаропонижающие свойства.

Индометацин считают одним из наиболее эффективных противовоспалитель­ных средств. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В орга­низме индометацин подвергается биотрансформации, частично выделяется в не­измененном виде. Выводится почками, а также с экскрементами.

Применяют индометацин в качестве противовоспалительного средства при рев­матоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Его ис­пользуют также при острой подагре. И в данном случае лечебный эффект связан с противовоспалительным действием, так как экскрецию мочевой кислоты ин­дометацин не повышает. С целью анальгетического и жаропонижающего действия индометацин обычно не назначают в связи с частыми побочными эффектами и высокой токсичностью.

Неблагоприятные влияния индометацина наблюдаются у значительной части больных (30—50%). Часты осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболоч­ки, диарея) и ЦНС (головная боль, головокружение). Иногда отмечаются психи­ческие расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушает­ся зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (лейкопения, апластическая анемия). В целом индометацин относится к весьма токсичным препаратам.

Он противопоказан при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсониз­ме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Не рекомендуется назначать его беременным женщинам и кормящим матерям.

540 <■ ФАРМАКОЛОГИЯ ->- Частная фармакология

К производным фенилуксусной кислоты относится диклофенак-натрий (ор-тофен, вольтарен). Он является одним из наиболее активных противовоспали­тельных средств. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, а также жаропонижающей активностью.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Почти полно­стью связывается с белками сыворотки крови. Выделяется из организма с мочой и желчью, главным образом в виде метаболитов. Токсичность у диклофенак-на-трия низкая, широта терапевтического действия значительная. Препарат хорошо переносится. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Из производных фенилпропионовой кислоты в медицинской практике исполь­зуют препарат ибупрофеи (бруфен). Он оказывает выраженное противовоспа­лительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. По противовоспали­тельной активности близок к бутадиону и превосходит салицилаты.

Эффективен при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови при при­еме препарата натощак определяется примерно через 45 мин, а при приеме во время еды или после нее — через 1,5—3 ч. Выделяется ибупрофеи почками, в основном в виде метаболитов. Небольшая часть препарата выводится в неизме­ненном виде.

Применяют ибупрофеи по тем же показаниям, что и индометацин. Перено­сится он хорошо. Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, диа­рея, боли в области живота.

К производным нафтилпропионовой кислоты относится напроксен (напро-син). Уступает по противовоспалительной активности диклофенак-натрию, но превосходит его по болеутоляющему действию. Отличается более длительным эф­фектом. В связи с этим его назначают только 2 раза в сутки. Переносится хорошо. Иногда может вызывать различные диспепсические явления, кожные аллерги­ческие реакции.

К группе оксикамов относятся пироксикам, лорноксикам, мелоксикам и др.

Пироксикам аналогичен по свойствам и применению другим неизбиратель­ным ингибиторам циклооксигеназы. При энтеральном введении всасывается хорошо. Действует продолжительно (принимают 1 раз в сутки). Метаболизирует­ся в печени. Метаболиты и небольшие количества неизмененного вещества вы­деляются в основном почками.

Производным оксикамов является также лорноксикам (ксефокам). Он от­носится к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. Обладает выражен­ным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. Жаропонижающее действие проявляется только в больших дозах. В небольшой степени снижает аг­регацию тромбоцитов.

Быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта. В организме превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся кишечником (~ 60-65%) и почками (~ 30-35%).

Назначают лорноксикам по тем же показаниям, что и другие нестероидные противовоспалительные вещества. Однако с учетом выраженной анальгетичес­кой активности этот препарат применяется в качестве болеутоляющего средства не только при воспалительных процессах (остеоартрите, ревматоидном артрите), но и в послеоперационном периоде, а также при болях, связанных с опухолями. Вводят препарат 2—3 раза в день.

Побочные эффекты: в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (дис­пепсия, боли, поражение слизистой оболочки желудка, тошнота, диарея), редко угнетение функции печени и почек.

Глава 26 -J- Противовоспалительные средства v 541

С—ОН

О—С—СН₃ О

С— О—СН,

ОН

Кислота ацетилсалициловая Метилсалицилат

Разно г о химичес к о г о строения

0х«

СГ сн₃ сн₃

^ЧОН

Кислота мефенамовая

НэР

СН,

,сн—СН,—(' ^х)—СН—с.

Ибупрофен

СН, —с

о

\

Диклофенак-натрий

ONa

-СН,

N

С О

Индометацин

Напроксен

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Н,С

Целекоксиб

Из производных пиразолона, которые также относятся к нестероидным противовоспа­лительным средствам, применяют бутадион (фенилбутазон, бутазолидин) и анальгин (метапирин).

Производные пиразолона обладают болеутоляюшими, противовоспалительными и жа­ропонижающими свойствами. Анальгетическое действие больше выражено у анальгина,

Химические структуры некоторых нестероидных противовоспалительных средств

Неизбирательные ингибиторы ЦОГ

Производные салициловой кислоты

О О

542 v ФАРМАКОЛОГИЯ ■;- Частная фармакология

противовоспалительное — у бутадиона. Последний заметно увеличивает выведение поч­ками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), в связи с чем нашел примене­ние при подагре. У анальгина этот эффект выражен непостоянно и потому практического интереса не представляет.

Анальгин легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения.

Все производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация создается через 1—2 ч. Анальгин всасы­вается быстро, действует непродолжительно. Более длительный эффект дает бутадион. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 72 ч. Из организма вешества выделяются почками в виде метаболитов и конъюгатов и лишь в не­значительной степени — в неизмененном виде.

Применяют анальгин в качестве анальгетика при головной, зубной боли, невралгии, миалгии. При непереносимости салицилатов анальгин может быть в ограниченном коли­честве использован при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле со­става периферической крови. Угрожающим моментом является возможность развития агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В связи с этим приме­нение анальгина во многих странах существенно сокращено или прекращено полностью.

Бутадион с учетом его противовоспалительной активности в основном применяют при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре.

Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиона наблюдаются очень часто (примерно в 50% случаев). Он может вызывать диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почеч­ных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артрит). Возможны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластичес-кая анемия) и печени. Поэтому в значительном числе стран его не применяют.

Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) в неодина­ковой степени влияют на эти типы фермента. ЦОГ-1 в большей степени инги­бируют кислота ацетилсалициловая, индометацин, в меньшей — ибупрофеи, пи­роксикам и мефенамовая кислота. Примерно одинаково ингибируют оба типа циклооксигеназ — диклофенак-натрий и напроксен. Соответственно чем боль­ше ингибирование ЦОГ-1, тем чаще возникают побочные явления (изъязвле­ние слизистой оболочки желудка и кровотечения; неблагоприятное влияние на функцию почек: уменьшается клубочковая фильтрация, снижается экскреция ионов натрия и воды).

Большое внимание привлекают избирательные (преимущественные) ингибито­ры циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Они в основном угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления. Поэтому такие препараты в меньшей сте­пени вызывают побочные эффекты, типичные для нестероидных противовоспа­лительных средств, неизбирательно ингибирующих циклооксигеназы (например, со стороны желудочно-кишечного тракта).

Одним из первых препаратов этого типа является целекоксиб (целебрекс). Относится к неконкурентным ингибиторам ЦОГ-2. Он в сотни раз более активно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Обладает противовоспалительным, анальгетичес­ким и жаропонижающим эффектами. На агрегацию тромбоцитов не влияет, так как ЦОГ-2 в тромбоцитах не образуется. У целекоксиба обнаружена способность предупреждать развитие раковой опухоли и полипоза толстой и прямой кишок. Последнее отмечено и для других нестероидных противовоспалительных средств. Однако это лишь предварительные данные, требующие более тщательных ис­следований.

Вводят целекоксиб внутрь. Он хорошо всасывается. Препарат почти полнос­тью метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты преимущественно с желчью в кишечник и в меньшей степени — почками.

Глава 26 v- Противовоспалительные средства 543

Таблица 26.2. Фармакокинетика некоторых нестероидных противовоспалительных средств при их введении внутрь

¹ Кислота ацетилсалициловая быстро превращается в организме в кислоту салициловую.

¹ Объясняется наличием сульфаниламидной группировки в структуре целекоксиба.

Применяется при ревматоидном артрите, остеоартритах, в комплексной тера­пии при семейном аденоматозном полипозе толстой кишки.

Из побочных эффектов отмечаются аллергические реакции, поражения пи­щеварительного тракта (изъязвления слизистой оболочки, кровотечения, гастро-патия наблюдаются реже, чем при применении нестероидных противовоспали­тельных средств неизбирательного действия). Возможное нефротоксическое действие (проявляется, в частности, задержкой воды, отеками) аналогично по ха­рактеру и частоте возникновения вызываемому другими препаратами этой груп­пы (неизбирательными). Иногда отмечаются анемия, угнетение функции печени.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к сульфаниламидам¹ и салицилатам, а также при аллергических состояниях (бронхиальная астма, кра­пивница). Естественно, что следует иметь в виду и возможную гиперчувствитель­ность к самому целекоксибу.

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 привлекли большое внимание и их стали широко использовать как противовоспалительные средства. Однако, совсем не­давно были опубликованы данные о кардиотоксичности одного из таких пре­паратов — рофекоксиба, проявляющейся в повышенной частоте возникновения инфаркта миокарда. Возможно, что в основе этого лежит активация тромбообра-зования, в связи с уменьшением содержания в плазме крови простациклина. По­лученные данные послужили основанием для прекращения применения рофе­коксиба. Появились данные о кардиотоксичности еще одного ингибитора ЦОГ-2 — вальдекоксиба. Закономерен вопрос — типичен ли этот серьезный побочный эффект для всей группы избирательных ингибиторов ЦОГ-2. Судя по имеющим­ся публикациям больше оснований за то, что это касается только конкретных пре­паратов, так как для целекоксиба кардиотоксического действия пока отмечено не было. Тем не менее, осторожность при назначении таких препаратов вполне оправдана. Очевидна и необходимость более широких и тщательных исследова-

544 О ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Препараты

Глава 2 7

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

27.1. ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Патологически повышенные иммунные реакции па антиген, которые вызы­вают повреждения тканей сенсибилизированного макроорганизма, получили на­звание аллергических (реакции гиперчувствительности). Возникают они доста­точно часто.

В развитии разных типов аллергической реакции принимают участие два ме­ханизма иммуногенеза — гуморальный, обусловленный продукцией антител, и клеточный, в реализации которого принимают участие многие иммунокомпетент-ные клетки. Как известно, иммунный ответ формируется взаимодействием меж­ду фагоцитами, регуляторными лимфоцитами (Т-хелперами и Т-супрессорами), эффекторными лимфоцитами (цитотоксическими Т-клетками; В-клетками, про­дуцирующими антитела) и рядом других клеток (в том числе тучными). Лимфо-

ний наличия кардиотоксичности у всех ингибиторов ЦОГ-2. Это касается и не­избирательных ингибиторов ЦОГ.

В качестве противовоспалительных средств при ревматоидном артрите иногда используют препараты золота (кризанол и др.). По принципу действия они существенно отличаются от указанных нестероидных противовоспалительных средств. Их эффект развивается медленно (через 2—3 мес) и сохраняется длитель­но. Применение препаратов золота ограничивают их относительно высокая ток­сичность и ряд серьезных побочных влияний (поражение почек, печени, крове­творения, аллергические реакции).

Противовоспалительным эффектом обладают также вяжущие и обволакиваю­щие средства (см. главу 1).

Глава 27 Средства, влияюшие на иммунные процессы 545

¹ К цитокинам относятся: интерлейкины; интерфероны (а, р, у); колониестимулируюшие факто­ры (гранулоцитарно-макрофагальный, гранулоцитарный, макрофагальный); фактор, влияющий на макрофаги (фактор, ингибируюший миграцию макрофагов, - MIF): цитотоксины (фактор некроза опухолей; лимфотоксин). См. также эритропоэтин (см. главу 18).

¹ Если реакция проявляется через часы, ее обозначают как позднюю, или отсроченную, реакцию.

' От англ. slow reacting substance of anaphylaxis. Биологически активные компоненты SRSA явля­ются лейкотриенами (ЛТС., ЛТО,, ЛТЕ,) (см. схему 17.1).

¹ От англ. platelet-activating factor.

¹ От англ. migration inhibitor! factor.

⁶ Аллергия замедленного типа наблюдается также при микробных инфекциях (бактериальная аллергия), микозах, при заболеваниях, вызванных простейшими и гельминтами.

циты, активированные антигеном, а также моноциты и макрофаги продуцируют биологически активные пептидные соединения, регулирующие и усиливающие иммунный ответ. Эта группа соединений называется цитокинами^[. Цитокины, про­дуцируемые лимфоцитами, нередко называют лимфокинами.

Цитокины играют важнейшую роль в регуляции взаимодействия иммуноком-иетентных клеток и, следовательно, в развитии иммунной реакции. Они оказы­вают большое влияние и на течение воспалительного процесса, а также обладают антипролиферативным, противомикробным и противоопухолевым эффектами. Основные группы цитокинов приведены в табл. 27.1.

Реакции гиперчувствительности подразделяют на следующие типы:

1. Немедленные реакции (проявляются через минуты или часы² после повтор­ного контакта с антигеном).

2. Замедленные реакции (возникают через 2—3 сут и позже).

Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигенов с анти­телами. Продуцентами антител являются плазмоциты. Цитофильные антитела фиксируются на высокоаффинных рецепторах ряда клеток (тучных клеток, ба-зофилов и др.). Взаимодействие аллергена с антителами приводит к поврежде­нию тканей разной степени выраженности (от обратимых функциональных из­менений до лизиса и некроза). В развитии многих аллергических реакций немедленного типа большую роль играет высвобождение из тучных клеток и ба-зофилов таких биологически активных веществ, как гистамин, «медленно реаги­рующая субстанция анафилаксии» (МРСА, или SRSA³), брадикинин, серото­нин, простагландины, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF⁴), и др. К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся аллергические бронхоспазм, ринит, конъюнктивит, крапивница, анафилактический шок, ле­карственная тромбоцитопеническая пурпура, сывороточная болезнь, феномен Артюса и др.

Реакции замедленного типа связаны с клеточным иммунитетом и зависят от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Последние имеют на своей поверхности специфические рецепторы, которые распознают антигены, локали­зованные па макрофагах (а также на моноцитах и других антигенпредставляю-ших клетках) и взаимодействуют с ними. Следует иметь в виду, что в тимусе выра­батывается группа веществ типа гормонов (в том числе тимозин), которые регулируют созревание прекурзоров Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифферен-цировку зрелых Т-лимфоцитов. При аллергии замедленного типа ее медиатора­ми является ряд цитокинов: интерлейкин-2, лимфотоксин, фактор, угнетающий миграцию макрофагов (MIP), и др. К замедленным реакциям гиперчувствитель­ности относятся туберкулиновая реакция, контактный дерматит, реакция оттор­жения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений⁶.

546 ФАРМАКОЛОГИЯ: Частная фармакология Таблица 27.1. Общая характеристика ряда цитокинов

Глава 27. Средства, влияющие на иммунные процессы 547

Лечение аллергических заболеваний следует начинать с выяснения природы аллергена (пыльца растений, медикамент, определенная пища и др.). Устранение контакта с аллергеном дает наилучший результат.

Если вследствие тех или иных причин не удается избежать воздействия аллер­гена и если природа его установлена, можно прибегнуть к специфической гипо-сенсибилизации: вводят малые дозы установленного аллергена, что снижает спе­цифическую чувствительность к нему.

При необходимости (особенно при аллергии замедленного типа) в клинике используют неспецифическую гипосенсибилизацию с помощью препаратов груп­пы иммунодепрессантов, которые подавляют иммуногенез.

Важное место в лечении аллергии занимают противоаллергические вещества, снижающие высвобождение и действие «медиаторов аллергии». Кроме того, в не­которых случаях возникает необходимость в симптоматической терапии (напри­мер, при анафилактическом шоке).

Весьма эффективно использование при аллергии блокаторов лейкотриеновых рецепторов, ингибиторов 5-липоксигеназы, регулирующей образование леикотри­енов. Перспективны также блокаторы рецепторов, с которыми взаимодействует фактор, активирующий тромбоциты.

Таковы общие принципы лечения аллергических заболеваний. Вместе с тем фармакотерапия разных типов аллергии имеет свои особенности.

При аллергии (гиперчувствительности) немедленного типа применя­ют следующие группы препаратов.

1. Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных туч­ных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ. Считают, что такой эффект является компонентом противоаллергического дей­ствия глюкокортикоидов (см. главу 20; 20.5), кромолин-натрия и кетотифена (см.

Продолжение табл.

548 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

¹ При аллергии замедленного тина используют также антилимфони гарные сыворотки, монокло­нальные антитела (муромонаб CD3) и антилимфонитарпый иммуноглобулин.

² Выпускается препарат циклоспорина для приема внутрь — сандиммун неорал.

главу 13; 13.4), веществ с р-адреномиметической активностью (адреналин и др.; см. главу 4; 4.1), эуфиллина (см. главу 13; 13.4).

2. Средства, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с чув­ствительными к нему тканевыми рецепторами:

противогистаминные средства — блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов (ди­медрол, дипразин и др.).

3. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций типа ана­филактического шока (имеются в виду прежде всего резкое падение артериаль­ного давления и бронхоспазм):

а) адреномиметики (адреналин; см. главу 4; 4.1);

б) бронхолитики миотропного действия (эуфиллин и др.; см. главу 13: 13.4).

4. Средства, уменьшающие повреждение тканей.

С этой целью обычно используют стероидные противовоспалительные сред­ства (см. главу 20; 20.5).

При аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа применя­ют в основном 2 группы препаратов': средства, подавляющие иммуногенез, и сред­ства, уменьшающие повреждение тканей.

1. Средства, подавляющие иммуногенез (угнетающие преимущественно клеточ­ный иммунитет). Такими препаратами, получившими название иммуподепрес-сантов, являются глюкокортикоиды. циклоспорин, такролимус и цитотоксичес-кие средства (см. главу 34).

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов связывают с угнетением фазы пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов). Подавляется также распознавание антигена (возможно, за счет влияния на макрофаги). Снижаются продукция и действие ряда интерлейкинов, а также у-интерферона. Уменьшается цитотоксичность определенных популяций Т-лимфоцитов (так называемых кил­леров). Угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Вместе с тем в терапевтических дозах глюкокортикоиды не оказывают существен­ного влияния па продукцию специфических антител и образование комплекса антиген—антитело. Следует учитывать наличие у глюкокортикоидов выраженной противовоспалительной активности (см. главу 26). Сочетание иммунодепрессив-ного и противовоспалительного действия и определяет высокую эффективность глюкокортикоидов при многих аллергических реакциях.