Кальиифедиол 2 page

Наиболее значителен опыт клинического применения ловастатина. Он явля­ется пролекарством. Его активный метаболит образуется в печени. Назначают ловастатин внутрь 1 раз в сутки перед сном. Биодоступность низкая (табл. 22.3). Значительная часть препарата и его метаболитов связывается с белками плазмы крови. Биотрансформация ловастатина происходит в печени. Выделяются лова­статин и его метаболиты в основном кишечником и в меньшей степени почками.

Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты возникают относитель­но редко (диспепсические расстройства, головная боль, кожная сыпь, миопатия). У 2% больных наблюдается повышение уровня печеночной трансаминазы, кото­рое, однако, не сопровождается какими-либо патологическими явлениями. По­вышается уровень мышечной креатинфосфокиназы (у 10—11% пациентов), что может сопровождаться мышечными болями, редко — миопатией' и возможным повреждением мышечной ткани² (если не прекратить прием препарата). Лова­статин противопоказан при беременности, активно текущих заболеваниях пече­

' Патологическое состояние скелетных мышц, сопровождающееся их слабостью, снижением дви­гательной активности, атрофией (от греч. mys - мышца, pathos — страдание).

² Эту патологию называют рабдомиолизом (возникает некроз скелетных мыши, что может при­вести к смертельному исходу).

Глава 22 Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... > 509

Таблица 22.3. Фармакокинетика некоторых статинов

¹ Пролекарства; в стенке кишки, в печени и в небольшой степени в плазме крови под влияни­ем карбоксиэстераз из них образуются соответствующие Р-гидроксикислоты.

² Определяли у животных, так как у людей эти вешества быстро гидроксилируются. ¹ В скобках указан % флувастатина, метаболизируемый определенным изоэнзимом.

ни, холестазе, миопатии, при повышенной чувствительности к нему. Не рекомен­дуется давать препарат детям.

Другие статины по фармакодинамике аналогичны ловастатину. Однако име­ются фармакокинетические различия (см. табл. 22.3). Так, максимальная концен­трация в плазме крови флувастатина (лескол) и правастатина (липостат) накап­ливается быстрее, чем ловастатина и симвастатина (зокор). Очень важной характеристикой является степень захвата статинов печенью при первом пассаже через нее (см. табл. 22.3). В данном случае это не следует оценивать как потерю вещества, так как именно в гепатоцитах данные вещества ингибируют биосинтез холестерина. Биодоступность является лишь дополнительной характеристикой этого процесса. Ловастатин и симвастатин, являясь высоколипофильными соеди­нениями, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Флувастатин и правастатин практически не проходят через эти барьеры (хотя флу-вастатин в 40 раз более липофилен, чем правастатин).

Пути метаболизма для разных препаратов неодинаковы, и это имеет существен­ное практическое значение. Большинство статинов метаболизируется за счет фер­ментной системы цитохрома Р-450 как в печени, так и в стенке кишечника. При этом могут участвовать разные изоэнзимы Р-450 (см. табл. 22.3). Для ловастина и симвастатина это CYP ЗА4, а для флувастатина — в основном CYP 2С9, но также CYP ЗА4 и CYP 2С8. Правастатин претерпевает другой путь биотрансформации. При участии сульфотрансферазы в печени происходит цитозольное сульфатиро-вание правастатина. Эти данные важны в связи с возможностью развития побоч­

510; ФАРМАКОЛОГИЯ < Частная фармакология

ных эффектов, особенно таких серьезных, как миопатия, которая в отдельных слу­чаях может приводить к рабдомиолизу, иногда со смертельным исходом. Частота таких осложнений зависит от концентрации статинов в крови. Поэтому если од­новременно применяют вешества, блокирующие ферменты, которые метаболи-зируют определенные статины, риск миопатий существенно возрастает. Извест­ны многие ингибиторы CYP ЗА4, играющего основную роль в метаболизме ряда статинов (ловастатина, симвастатина, аторвастатина и др.). К таким ингибито­рам относятся иммунодепрессант циклоспорин А, антибиотик эритромицин, про­тивогрибковое средство итраконазол. ингибиторы протеаз ретровирусов, напри­мер ритонавир и др. Естественно, что сочетание указанных статинов с такими препаратами нецелесообразно. Флувастатин в этом отношении более безопасен, так как в его биотрансформации основную роль играет другой изоэнзим -CYP 2С9. Еще более благоприятна ситуация для правастатина, основной путь ме­таболизма которого отличается от других статинов.

Вместе с тем следует иметь в виду, что и другие гиполипидемические вещест­ва также могут вызывать миопатию, например фибраты (гемфиброзил и др.), кислота никотиновая. Поэтому сочетание с ними статинов, как правило, нежела­тельно или требует тщательного наблюдения за пациентами.

Химические структуры некоторых гиполипидемических средств

Ловастатин

Глава 22 - Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии.... 511

' От англ. sequestrate — удалять.

Ловастатин, симвастатин и флувастатин примерно в 2 раза больше связыва­ются с белками плазмы крови, чем правастатин.

Выделяются все препараты в основном с желчью через пищеварительный тракт.

Назначают препараты внутрь 1 раз в сутки перед сном. Если их комбинируют с препаратами типа холестирамина, то принимают за 1 ч до или через 4 ч после приема холестирамина. Это связано с тем, что последний нарушает абсорбцию статинов.

Побочные эффекты приведенных статинов аналогичны таковым для лова­статина.

Созданы вещества, ингибирующие всасывание холестерина в кишечнике. Пер­вым препаратом такого типа является эзетимиб. Химически — это производное 2-азетидинона. Механизм действия его заключается в ингибировании транспор­тера холестерина в энтероцитах кишечника. Это приводит к снижению всасыва­ния холестерина примерно на 50%. При этом содержание холестерина в хило-микронах и их осколках, утилизируемых печенью, понижается.

Падает также содержание холестерина за счет ЛПНП и ЛПОНП (на 20—25%). Одновременно повышается экспрессия ЛПНП-рецепторов печени, что увеличи­вает клиренс Л ПНП. Содержание ЛПВП незначительно повышается. В итоге раз­вивается гиполипидемия.

Эзетимиб хорошо всасывается из кишечника. В энтероцитах большая часть его превращается в глюкуронид, который по ингибирующей активности в отно­шении транспортера холестерина равноценен эзетимибу. Оба соединения в ос­новном содержатся в энтероцитах. В плазму циркулирующей крови попадают в небольших количествах. Из венозной крови они захватываются печенью и затем выводятся с желчью в кишечник, откуда вновь всасываются. Возникает кишеч-но-печеночная рециркуляция, обеспечивающая длительное действие эзетимиба и его метаболита (t_l/2 ~ 22 ч). Выделяется эзетимиб в основном кишечником, а его глюкуронид — почками.

Назначают эзетимиб 1 раз в сутки. Максимальное действие развивается через 2 недели. Из побочных эффектов возможны боли в области живота, диарея, го­ловная боль, аллергические реакции. Эзетимиб и его глюкуронид не влияют на систему Р-450 и поэтому мало взаимодействуют с другими лекарственными сред­ствами. Всасывание жирорастворимых витаминов не нарушается. Эзетимиб час­то комбинируют со статинами.

Иной принцип гиполипидемического действия характерен для холестирами­на. Это хлорид основной анионообменной смолы, содержащей четвертичные аммониевые группировки. Из желудочно-кишечного тракта не всасывается, пи­щеварительными ферментами не разрушается. Связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся ком­плекс выводится с экскрементами (рис. 22.4; 22.5). Поэтому вещества такого типа часто называют секвестрантами¹ желчных кислот. При этом всасывание из ки­шечника холестерина понижается. Уменьшение абсорбции желчных кислот (на 85-90%) и холестерина сопровождается компенсаторным увеличением синтеза холестерина в печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижает­ся, так как его выведение преобладает над синтезом. В ответ на понижение уров­ня холестерина в плазме и тканях для повышения его биосинтеза в печени обра­зуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивному

512 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ О Частная фармакология

Препараты

Эффект

Угнетение всасывания холестерина

Связывание желчных кислот в тонкой кишке

X

Угнетение синтеза холестерина

о

Активация липопротеинлипазы эндотелия

Увеличение числа ЛП- рецепторов

I

Ингибирование внутриклеточной липазы жировой ткани

Угнетение синтеза ЛПОНП

Угнетение секреции ЛПОНП

Снижение ЛПОНП плазмы

Снижение ЛПНП плазмы

I

Повышение ЛПВП плазмы

Рис. 22.5. Основные эффекты ряда гиполипидемических средств.

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛПВП - липопротеины высокой плотности.

Глава 22 Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... <^ч 513

удалению соответствующих липопротеинов из плазмы. Содержание Л ПНП в плаз­ме снижается. Отмечено также увеличение катаболизма Л ПНП и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько повышается.

Принимают препарат внутрь. Из побочных эффектов наиболее типичны за­пор, тошнота, рвота.

Кроме холестирамина, в качестве желчного секвестранта применяется также другая высокомолекулярная ионообменная смола — колестипол (сополимер ди-этилпентамина и эпихлоргидрина). Он обладает более приятными вкусовыми ка­чествами, чем холестирамин, при примерно одинаковой эффективности.

Всасыванию холестерина в кишечнике препятствует также бета-ситостерин (стероидное соединение растительного происхождения). У человека практичес­ки не всасывается из неповрежденного кишечника, однако при нарушении его барьерной функции обнаруживается в крови и может приводить к образованию ксантом. Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина. Пос­ледний эффект объясняется взаимодействием бета-ситостерина с желчными кис­лотами, которые необходимы для всасывания холестерина. Бета-ситостерин об­разует также комплексы с холестерином, вследствие чего с экскрементами выделяются повышенные количества холестерина. Уменьшаются содержание в плазме холестерина и триглицеридов, а также концентрация ЛПНП, хотя синтез холестерина в печени компенсаторно усиливается.

Эффективность препарата невысокая. Стоимость значительная. Переносится препарат хорошо. Возможны побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.

К числу веществ, способствующих экскреции и катаболизму холестерина, отно­сятся полиненасыщенные (полиеновые) жирные кислоты (линолевая, линолено-вая и арахидоновая). Они увеличивают содержание холестерина в желчи и экс­крементах, а также интенсивность его катаболизма в печени. В медицинской практике применяют препараты линетол и арахиден (содержат смеси этило­вых эфиров ненасыщенных жирных кислот). Линетол получают из льняного мас­ла, а арахиден — из липидов поджелудочной железы и надпочечников крупного рогатого скота. Оба препарата применяют как один из компонентов в комплекс­ной терапии гиперлипопротеинемии II—V типа. Вводят их энтерально.

П робу кол (лорелко) по химическому строению относится к бисфенолам (на­поминает токоферол). Механизм гиполипидемического действия пробукола не­достаточно ясен. Он уменьшает содержание в плазме крови ЛПНП, стимулирует захват печенью ЛПНП (без участия рецепторов). На уровень триглицеридсодер-жащих липопротеинов практически не влияет. Показано, что он обладает анти-оксидантной активностью, благодаря чему угнетает окисление Л ПНП, снижая их атерогенность.

Недостатком пробукола является то, что он снижает содержание в крови ЛПВП.

Назначают препарат внутрь. Всасывается не полностью (около 10%) и мед­ленно. t_|/2 ~ 1 мес. После прекращения приема обнаруживается в крови в течение 3—5 мес. При этом гиполипидемический эффект сохраняется до 3—6 нед. Выделя­ется преимущественно с желчью в кишечник, откуда выводится с экскрементами.

Максимальный эффект развивается через 1—3 мес. Переносится препарат хо­рошо. Из побочных эффектов наиболее часты тошнота, диарея, боли в области живота.

Ряд важных препаратов относится к группе фибратов — производных фиброевой кислоты (гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат). Они

514 О ФАРМАКОЛОГИЯ S- Частная фармакология

Таблица 22.4. Фармакокинетика некоторых фибратов

Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные вы­сыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных кам­ней, аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые нарушения¹.

Кислота никотиновая (ниацин) уменьшает содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень триглицеридов начинает снижаться раньше (через 1—4 дня), чем холестерина (на 5—7-й день). Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфоди-эстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутрикле­точной липазы). При этом содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. Естественно, это сказывается на биосинтезе триглицеридов и ЛПОНП². Содержание ЛПОНП и ЛПНП в плазме уменьшается. При длитель­ном применении кислота никотиновая повышает уровень ЛПВП.

Она хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделя­ется с мочой, в основном в виде неизмененного вещества и частично — его мета­болитов.

¹ Имеются данные, что на фоне длительного применения первого препарата из группы фибра­тов — клофибрата увеличивается смертность, не связанная с патологией сердечно-сосудистой сис­темы. Кроме того, отмечена тенденция повышения частоты опухолей пищеварительного тракта и печени. Поэтому в настоящее время его применяют редко.

² По данным ряда авторов кислота никотиновая ингибирует синтез холестерина.

повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ин-гибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образования мева-лоновой кислоты). В итоге в крови снижается содержание ЛПОНП, в меньшей степени — ЛПНП (см. табл. 22.1).

По эффективности гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат (липанор) сходны. Имеются некоторые различия в ихфармакокинетике (табл. 22.4). Наиболее длительно действуют фенофибрат (20—25 ч) и ципрофибрат (> 48 ч). Максимальный клинический эффект развивается медленно (для гемфиброзила через 4 нед).

Глава 22 > Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... -о 515

Принимается в высоких дозах (примерно в 100 раз выше доз кислоты никоти­новой, назначаемой в качестве витамина).

Применение кислоты никотиновой ограничивают ее побочные эффекты: ги­перемия кожи, зуд, рвота, диарея, возможны образование пептических язв же­лудка, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия и др.

Для снижения выраженности побочного действия кислоты никотиновой синтезиро­ваны ее малорастворимые соли, эфиры, амиды, медленно гидролизуюшиеся до кислоты, но длительно поддерживающие определенный ее уровень в крови. Наиболее эффектив­ными из них оказались ниридилкарбинол (роникол), холексамин. Кроме того, нашли применение такие производные кислоты никотиновой, как ксантинола никотинат и инозитол никотинат.

Гиполипидемическим эффектом обладает также декстротироксин (D-тироксин). Он представляет собой синтетический правовращающий изомер гормона щитовидной желе­зы тироксина. Декстротироксин активирует катаболизм холестерина в печени. Под влия­нием микросомальных ферментов печени холестерин более интенсивно превращается в желчные кислоты. В плазме крови снижается содержание ЛПНП. В жировой ткани пре­парат может стимулировать липолиз, что способствует повышению синтеза ЛПОНП. В то же время уровень триглицеридов, а также основной обмен изменяются мало.

Препарат эффективен при энтеральном введении.

Декстротироксин аналогично эндогенному L-тироксину сенсибилизирует миокард к действию катехоламинов, что способствует развитию или усилению стенокардии и сер­дечных аритмий. Это может приводить к повышению смертности при ишемической бо­лезни сердца. Поэтому в ряде стран применение декстротироксина прекращено или зна­чительно ограничено, хотя отрицательное влияние препарата на сердце и может быть нивелировано р-адреноблокаторами. Декстротироксин в основном назначают пациентам молодого возраста, особенно с гипофункцией щитовидной железы.

Еще раз следует подчеркнуть, что во многих случаях при лечении гиперлипо­протеинемии наиболее выраженный эффект дает комбинированное применение препаратов с разным механизмом действия (статины + холестирамин; гемфибро­зил + холестирамин; кислота никотиновая + колестипол; кислота никотиновая + статины + секвестранты желчных кислот; эзетимиб + статины).

В комплексе противоатеросклеротических средств используют и так называе­мые эндотелиотропные препараты (ангиопротекторы), снижающие проницаемость эндотелия для атерогенных липопротеинов. К таким препаратам относится пар-мидин (пиридинолкарбамат, ангинин, продектин). Обладая антибрадикинино-вым эффектом, он тормозит отек и уменьшает проницаемость сосудистой стен­ки. Кроме того, пармидин улучшает микроциркуляцию в сосудистой стенке, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Способствует регенерации эластических и мы­шечных волокон в местах отложения холестерина. Снижает свертываемость кро­ви. Вводят его внутрь в течение нескольких месяцев. Переносится препарат хо­рошо. Иногда вызывает тошноту, аллергические реакции.

Определенное значение в профилактике развития атеросклероза и его ослож­нений придается также антиоксидантам (токоферола ацетат, кислота аскор­биновая и др.), влияющим на перекисные механизмы развития атеросклероза. Основной принцип их действия заключается в ингибировании свободнорадикаль-ного окисления липидов молекулярным кислородом.

Необходимо учитывать, что об эффективности и безопасности противо­атеросклеротических препаратов или их сочетаний можно судить только на основании длительных клинических исследований на большом контингенте больных.

516 > ФАРМАКОЛОГИЯ <• Частная фармакология

Препараты

Глава 23

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОЖИРЕНИИ

Ожирение проявляется в избыточном отложении жиров. Это возникает в ре­зультате нарушения в течение длительного времени энергетического баланса. При этом поступление энергии с пищей превосходит ее расход, например при недо­статочной физической нагрузке. Естественно, что важнейшими факторами, спо­собствующими развитию ожирения, являются повышенное содержание жиров в пищевом рационе и гиподинамия. Следует иметь в виду и генетическую предрас­положенность к избыточной массе тела. Кроме того, важную роль играют психи­ческие и нейроэндокринные факторы, а также возраст.

Ожирение' представляет собой серьезную медицинскую проблему, так как явля­ется фактором риска развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, остео-артрита и многих других хронических заболеваний. Кроме того, увеличивается преждевременная смертность такого контингента людей. Поэтому снижение массы тела — не единственная цель; главная задача лечения ожирения заключается в умень­шении инвалидизации и смертности от заболеваний, сопутствующих ожирению.

Основной принцип лечения ожирения заключается в снижении калорийнос­ти принимаемой пищи и повышении физической активности. При недостаточ­ной эффективности этих подходов приходится прибегать к фармакологическим препаратам. Средства, применяемые при лечении ожирения, могут быть пред­ставлены следующими группами:

' Предложен индекс массы тела — ИМТ (BMI; body mass index), который рассчитывается по фор­муле: ^{Масса 1ела}' ^кг ■ Считается, что в норме он соответствует 20—25, при избыточной массе тела -Рост, м^г

25-30, при ожирении превышает 30.

Глава 23 Средства, применяемые при ожирении -■> 517

/. Средства, подавляющие аппетит (анорексигенные средства).

2. Средства, стимулирующие липолиз и термогенез (агониеты Р_}-адренорецеп-торов).

3. Средства, нарушающие всасывание жиров в пищеварительном тракте (инги­биторы липазы).

4. Средства, по органолептическим свойствам заменяющие жиры (обладающие низкой калорийностью или не всасывающиеся из пищеварительного тракта).

5. Средства, заменяющие сахар (не являющиеся углеводами и не участвующие в синтезе жиров).

Средства, понижающие аппетит (анорексигенные средства¹) могут быть пред­ставлены следующими группами.

I. Средства, влияющие на катехоламинергическую систему (стимули­рующие ЦНС)

Фепранон²

II. Средства, влияющие па катехоламинергическую и серотонинер-гическую системы

Сибутрамин

Все эти препараты влияют на центральные механизмы регуляции аппетита, локализованные в гипоталамусе (см. главу 15.1).

К эффективным анорексигенным веществам относится фенамин — соединение из группы фенилалкиламинов с центральным и периферическим симпатомиметическими свойствами. Механизм его действия заключается главным образом в том, что он усилива­ет высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина и угнетает их обрат­ный захват (см. главу 11.6). При этом стимулируются центральные адренорецепторы и дофаминовые рецепторы (см. табл. 15.1), что приводит к угнетению центра голода. Кроме того, фенамин оказывает стимулирующее влияние на кору головного мозга и, возможно, вторично затормаживает центр голода. Однако анорексигенное действие — не единствен­ный эффект фенамина. В связи с тем что это вещество относится к активным психостиму­лирующим средствам и обладает выраженным периферическим симпатомиметическим свойством, при его применении возникают беспокойство, бессонница, тахикардия, по­вышение артериального давления. Представляет опасность возможность развития физи­ческой лекарственной зависимости. Поэтому в качестве анорексигенного средства фена­мин не используют.

Был синтезирован ряд аналогов фенамина (производные фенилалкиламина) с более избирательным анорексигенным действием, например фепранон (амфеп-ранон). Фармакологически он сходен с фенамином, но уступает ему по способнос­ти уменьшать аппетит. Механизм анорексигенного эффекта фепранона аналогичен таковому фенамина, однако он в меньшей степени стимулирует ЦНС. Кроме того, у него не столь резко выражены периферические адреномиметические эффекты.

Назначение препарата сочетают с уменьшением приема пищи. Вводят фепра­нон внутрь, обычно за 30—60 мин до еды. Во избежание нарушения сна принима­ют его только в первой половине дня. Лечение необходимо проводить под на­блюдением врача.

При использовании фепранона возможны побочные эффекты со стороны сер­дечно-сосудистой системы (тахикардия, повышение артериального давления,

¹ О регуляции аппетита см. главу 15.

² Анорексигенные средства этой группы дезопимон и мазиндол в нашей стране исключены из номенклатуры лекарственных средств.

518 <■- ФАРМАКОЛОГИЯ ■> Частная фармакология

Химические структуры некоторых веществ, применяемых при ожирении

СН_Я нх—сне

НС— NC

" ^Х)—С—СН—N

\_/ II

— О

HCI CI-

хн₃

-СН₃ -СН₃

-сн.

Фепранон

Сибутармин

НХ

jC Н₂С СН? СН:

y^c^i /^С^\ /^СНз

СН₅ СН₅

СН,

Орлистат

аритмии) и ЦНС (беспокойство, нарушение сна). Отмечено развитие привыка­ния и физической лекарственной зависимости.

Противопоказан препарат при выраженной артериальной гипертензии, коро­нарной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, при глауко­ме, тиреотоксикозе, нервных заболеваниях, сопровождающихся повышением воз­будимости ЦНС и судорогами.

Анорексигенным свойством обладают и избирательные ингибиторы обратно­го нейронального захвата серотонина. Однако известные ранее препараты этой группы¹ в связи с побочными эффектами больше не применяются. В качестве примера можно назвать флуоксетин, используемый в основном в качестве ан­тидепрессанта (см. главу 11.2). Однако он обладает и выраженным анорексиген­ным эффектом.

Сибутрамин (меридиа) является анорексигенным средством, ингибирующим обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина. Пони­жает концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты, благоприятно влияет на содержание липидов.

Быстро и хорошо (~ 77%) всасывается из пищеварительного тракта. Большая часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Обра­зующиеся метаболиты обладают анорексигенной активностью. Сибутрамин и ме­таболиты в значительной степени связываются с белками плазмы крови; выделя­ются в основном почками.

Из побочных эффектов отмечаются прессорное действие, тахикардия, нару­шение сна, головная боль, стимуляция ЦНС, запор и др.

Открытие на адипоцитах жировой ткани р₃-адренорецепторов и выяснение их стимулирующего влияния на липолиз и термогенез способствовали поиску аго­нистов этих рецепторов в качестве средств для лечения ожирения. Получены пер­вые соединения этого типа и проведены предварительные клинические испыта-

¹ Использование анорексигенных препаратов этой группы фенфлурамина и дексфенфлурамина во многих странах прекращено, так как они могут вызывать легочную гипертензию и повреждение клапанов сердца.

Глава 23 -'.» Средства, применяемые при ожирении -о- 519