Кальиифедиол 1 page

(25-гидроксивитамин D,) i/ в почках \

Се какал ьцифедиолКальцитриол

(24,25-дигидроксивитамин D₃) (1,25-гидроксивитамин D₃)

Наиболее активным метаболитом холекальциферола является кальцитриол (рокальтрол), который по своим свойствам является гормоном. Он взаимодей­

498 •> ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Химические структуры некоторых препаратов жирорастворимых витаминов и их аналогов

CHg

Токоферола ацетат

О

О

Филлохинон

о

о

Викасол

¹ Имеются данные о существовании и мембранных рецепторов к кальиитриолу (D-гормону).

ствует со специфическими внутриклеточными рецепторами' и регулирует обмен кальция во многих тканях. Кальцифедиол — основной циркулирующий мета­болит холекальциферола.

Синтетическим аналогом холекальциферола является альфакальцидол. В печени он превращается в кальцитриол.

Синтетический аналог кальцитриола — препарат кальципотриол (псоркутан).

Эргокальциферол, образующийся в растениях из эргостерола, попадая в ор­ганизм, проходит аналогичные этапы метаболизма, отмеченные для холекаль­циферола.

Влияние веществ группы витамина D на обмен веществ однотипно и проявля­ется в основном в отношении метаболизма кальция (Са²⁺) и фосфата (НР0₄²). Один из важных эффектов витамина D (имеются в виду все активные соединения этой группы) заключается в том, что он повышает проницаемость эпителия ки­шечника для кальция и фосфатов. При этом обеспечиваются необходимые их кон­центрации в крови. Кроме того, витамин D регулирует минерализацию костной ткани. При его недостаточности развиваются рахит, остеомаляция и остеопороз. Вместе с тем под контролем витамина D находится и процесс мобилизации каль­ция из костной ткани, что также необходимо для создания оптимальных условий ее роста.

Глава 21 ❖ Витаминные препараты -> 499

¹ Размягчение костей. От греч. osteon — кость, malakos— мягкий.

² Выпускается препарат вигантол.

' От греч. tocos — потомство, phero — несу.

Определенное значение в поддержании необходимых концентраций фосфа­тов в организме имеет способность витамина D повышать их реабсорбцию в ка­нальцах почек. Обмен кальция и фосфатов регулируется не только витамином D, но также паратгормоном и тирокальцитонином (см. главу 20; 20.2, рис. 20.4).

Показано, что, помимо влияния на обмен кальция, холекальциферол и его метаболиты тормозят пролиферацию кератиноцитов кожи и активируют их диф-ференцировку.

Недостаточность витамина D у детей приводит к развитию рахита (нарушает­ся обызвествление костей, могут деформироваться позвоночник и грудная клет­ка, часто искривляются нижние конечности, задерживается появление зубов, воз­никает гипотония мышц, отстает общее развитие ребенка). У взрослых при гиповитаминозе могут развиться остеомаляция' и остеопороз.

Всасывается витамин D в тонкой кишке. С лимфой попадает в печень и общий кровоток. В плазме крови связывается с а-глобулином, который осуществляет его транспорт к различным органам. Депонируется витамин D в костях, жировой ткани, печени, в слизистой оболочке тонкой кишки и в других тканях. Выделяются вита­мин D и продукты его обмена в основном кишечником, в меньшей степени почками.

Следует иметь в виду, что при передозировке витамин D может вызывать ост­рое и хроническое отравления (D-гипервитаминозы). Заключаются они в па­тологической деминерализации костей и отложении кальция в почках, сосудах, сердце, легких, кишечнике. Это сопровождается нарушением функций соответ­ствующих органов и может приводить к смертельному исходу (например, в ре­зультате почечной недостаточности и связанной с ней уремии). Заметно страдает и ЦНС. Симптоматика довольно разнообразна — от вялости и сонливости до рез­кого беспокойства и судорог. Лечение D-гипервитаминоза заключается в отмене витамина D и назначении кортикостероидов, витамина Е, препаратов магния и калия, кислоты аскорбиновой, ретинола, тиамина.

В медицинской практике применяют эргокальциферол, кальцитриол, альфа-кальцидол, холекальциферол², кальцифедиол. D-витаминной активностью облада­ет также рыбий жир. Эти препараты назначают главным образом для лечения и профилактики рахита. Кроме того, их используют при некоторых заболеваниях кост­ной системы (остеодистрофиях), в хирургии — для ускорения образования костной мозоли, при недостаточности парашитовидных желез, при волчанке кожи и слизистых оболочек. Кальципотриол (псоркутан) применяют местно в виде мазей при псориазе.

Большого внимания заслуживает использование активных метаболитов вита­мина D₃ при остеопорозе, имеющем очень широкое распространение. Проявля­ется эта патология повышением хрупкости костей, что увеличивает вероятность их переломов. Причины остеопороза весьма разнообразны. Это могут быть эн­докринные и генетические факторы, низкое содержание солей кальция в пище­вом рационе, дефицит витамина D, гиподинамия и др. Особенно велика частота остеопороза у пожилых людей (больше у женщин), что обычно связано с наруше­нием продукции половых гормонов (см. главу 24).

Витамин Е (токоферол³) объединяет ряд соединений со сходными биологичес­кими свойствами, относящихся к группе токоферолов. Известны 7 токоферолов, их изомеры и синтетические производные. В пищевых продуктах обнаружены а-, р- и у-токоферолы. Наиболее активен а-токоферол.

500 <> ФАРМАКОЛОГИЯ <- Частная фармакология

Природный а-токоферол имеет D-конфигурацию, а синтетический является полным рацематом а-токоферола (DL-a-токоферол).

Витамин Е находится практически во всех пищевых продуктах. Особенно много его в растительных маслах.

Участие витамина Е в обменных процессах не представляется достаточно яс­ным. Считают, что витамин Е участвует в регуляции окислительных процессов. Одну из основных его функций относят к антиоксидантному действию. В част­ности, полагают, что он тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот, пре­пятствует образованию их перекисей. Последние имеют значение в развитии ате­росклероза, так как они ингибируют простациклинсинтетазу. Кроме того, витамин Е, по-видимому, влияет на клеточное дыхание.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается примерно половина витамина Е, содержащегося в пише. Абсорбция его как витамина, растворимого в жирах, требует присутствия желчных кислот. Сначала витамин Е попадает в лимфу, затем — в общий кровоток. Депонируется он в гипофизе, семенниках, надпочеч­никах и других органах. Выделяются витамин Е и продукты его превращения пе­ченью и почками.

Признаки Е-витаминной недостаточности у человека достоверно не установ­лены. У ряда животных при недостаточности витамина Е у самцов поражаются семенники вплоть до полной стерильности, а у самок наблюдается рассасывание плода и плаценты, что приводит к самопроизвольному аборту. Кроме того, у жи­вотных наблюдается выраженная дистрофия скелетных мышц и миокарда. Воз­можны изменения со стороны щитовидной железы, печени, ЦНС.

В медицинской практике витамин Е (раствор токоферола ацетата в мас­ле, концентрат витамина Е) применяют при самопроизвольных абортах, мы­шечной дистрофии, стенокардии, поражении периферических сосудов, ревмато­идном артрите, климаксе. Гипервитаминоз Е неизвестен.

Витаминами, растворимыми в жирах, являются также витамины группы К, об­ладающие антигеморрагическими свойствами (повышают свертываемость кро­ви). К ним относятся природные витамин К, (филлохинон) и менее активный витамин К₂ (менахинон). Сходными свойствами обладает синтетический во­дорастворимый препарат ви касол. Он имеет более широкое применение, так как витамин К, разрушается под влиянием ультрафиолетовых лучей и щелочей.

Большие количества витамина К находятся в растениях (шпинате, капусте, тыкве и др.). Из продуктов животного происхождения источником витамина К может слу­жить печень. Интенсивно синтезируют его также микроорганизмы толстой кишки.

Витамин К обладает стимулирующим влиянием на синтез в печени протром­бина, проконвертина и ряда других факторов свертывания крови. Кроме того, он благоприятствует синтезу АТФ, креатинфосфата, ряда ферментов.

При недостаточности витамина К снижается содержание в крови протромби­на и других факторов свертывания крови, что проявляется кровоточивостью тка­ней, развитием геморрагического диатеза.

Возникает К-гиповитаминоз чаще при нарушении всасывания витамина К (при патологии печени, кишечника).

Абсорбция витамина К происходит в тонкой кишке. Всасывание препаратов витамина К, растворимых в жирах, требует участия желчных кислот. Из кишеч­ника они попадают в лимфу, а затем в кровь.

Водорастворимые препараты с К-витаминной активностью (например, вика-сол) всасываются непосредственно в кровь. В организме витамин К полностью метаболизируется. Его метаболиты выделяются с желчью и мочой.

Глава 21 v Витаминные препараты ■> 501

Препараты

Применяют препараты группы витамина К в качестве гемостатиков при кро­воточивости и геморрагическом диатезе, связанных с гипопротромбинемией. Их назначают при геморрагической болезни новорожденных, гепатитах, циррозе печени, хронической диарее, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, по определенным показаниям во время подготовки к операции и в после­операционном периоде, при маточных кровотечениях. Действие веществ насту­пает через несколько часов после их введения. Фитоменадион (витамин К,) мо­жет быть использован в качестве антагониста антикоагулянтов непрямого действия неодикумарина, фенилина и др. (см. главу 19; 19.1). Вводят препарат внутрь и парентерально.

502 ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Препараты жирорастворимых витаминов

¹ Дозы подбирают индивидуально в зависимости от характера и течения заболевания, возра­ста больного.

Глава 2 2

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ (ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Одним из важных компонентов в комплексе медикаментов, применяемых для профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений (ишемической болез­ни сердца, инсульта и др.), являются антигиперлипопротеинемические (гиполи-пидемические) средства. Их основной эффект заключается в снижении повышен­ного содержания в плазме крови атерогенных липопротеинов. Желательно также повышение содержания антиатерогенных липопротеинов. Эти принципы дей­ствия основаны на том, что, как известно, дислипопротеинемия атерогенного характера является одним из основных факторов развития атеросклероза.

Продолжение табл. j I 2 I 3

Глава 22 <> Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... <> 503

Циркулирующие в плазме липопротеины состоят из липидов и белков. Эти частицы имеют различную величину и плотность. Последняя определяется со­отношением в них белков и липидов. Выделяют следующие группы липопроте­инов (рис. 22.1; 22.2). Самыми крупными частицами (с наименьшей плотнос­тью) являются хиломикроны (ХМ). Образуются они в клетках эпителия тонкой кишки. Содержат в основном экзогенные (пищевые) триглицериды, в отноше­нии которых выполняют транспортные функции, а также холестерин. Из три-глицеридов ХМ при воздействии липопротеинлипазы эндотелия сосудов выс­вобождаются жирные кислоты и глицерин. Свободные жирные кислоты либо поглощаются миокардом, где происходит их окисление и они служат источни­ком энергии, либо участвуют в ресинтезе триглицеридов в жировой ткани с их последующим депонированием. Остатки хиломикронов, содержащие холесте­рин, связываются с липопротеиновыми рецепторами печени и затем катаболи-зируются в гепатоцитах (см. рис. 22.2). Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП; пре-р-липопротеины) включают главным образом эндогенные три­глицериды. Образуются они в печени. Под влиянием липопротеинлипазы эн­дотелия сосудов происходит расщепление части триглицеридов ЛПОНП и они превращаются в «короткоживущие» липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Клиренс последних на 50% происходит за счет их захвата (эндоцито-за) печенью, регулируемого ЛПНП-рецепторами. Они также подвергаются липолизу и быстро переходят в липопротеины низкой плотности (ЛПНП; р-ли-попротеины). В ЛППП холестерин и триглицериды находятся примерно в равных количествах (триглицеридов — 40%, холестерина — 30%). В крови здоро­вых людей они обычно не обнаруживаются. ЛПНП содержат в большом количе­стве холестерин (в основном в виде сложных эфиров) и в меньшем — триглице­риды. Из циркулирующей крови в основном выводятся путем взаимодействия с

ХМ ЛПОНП ЛПНП ЛПВП

_

Атерогенность - + +++ -

■■* ШШШз

| \ 2 шшт<

Рис. 22.1. Состав и атерогенность липопротеинов.

ХМ - хиломикроны, ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП - липопротеины низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности; 1 - холестерин, 2 - триглицери­ды, 3 - фосфолипиды, 4 - протеины.

504 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Тонкая -кишка

Клетка периферических тканей

Рис. 22.2. Пути превращения липопротеинов.

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности; ЛППП - липопротеины промежуточной плот­ности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ХМ - хиломикроны; ХМ-О - осколки хиломикронов; ЛП-Р - рецептор липопротеинов; ЛП-Л - ли-попротеинлипаза; X - холестерин.

ЛПНП-рецепторами печени. При повышенном содержании ЛПНП могут откла­дываться в виде холестерина (или его эфиров) в стенке сосудов¹, сухожилиях, коже. По размеру ЛПОНП и ЛПНП занимают промежуточное место между хиломи-кронами и липопротеинами высокой плотности (ЛПВП; а-липопротеинами). ЛПВП являются самыми мелкими частицами из рассматриваемых липопротеи­нов. По сравнению с другими липопротеинами они содержат значительно боль­шую часть сложных эфиров холестерина с полиненасыщенными жирными кис­лотами (линолевой, арахидоновой), а также фосфолипидов и специфическо­го белка. Образуются ЛПВП в основном в печени, кроме того, в кишечнике и в результате катаболизма ХМ и ЛПОНП. Способствуют выведению холестерина из тканей (с помощью специального транспортера) и крови.

В ЛПВП из холестерина образуются его сложные эфиры, которые транспор­тируются к печени самими ЛПВП или передаются с помощью специального транспортного белка в ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и осколки хиломикронов, и в конечном итоге эти ЛП также поступают к печени, где происходит их эндоцитоз.

Кроме указанных липопротеинов, был выделен липопротеин(а) — ЛП(а). Он содержит эфиры холестерина. Атерогенен. Функция его изучена недостаточно.

¹ ЛПНП становятся атерогенными после их окисления (под влиянием 0₂-радикалов тканей). Макрофаги захватывают модифицированные ЛПНП и в дальнейшем происходит образование из них пенистых клеток, содержащих очень большие количества холестерина. Затем пенистые клетки гиб­нут и в интиму сосудов поступает холестерин, вызывающий образование фиброзной бляшки, т.е. развивается атеросклеротическое поражение сосудов.

Глава 22 Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии.

Очевидно, он принимает участие в обеспечении холестерином синтеза клеточ­ных мембран при их повреждении. Описана семейная ЛП(а)-гиперлипопротеине-мия, при которой повышена вероятность развития атеросклероза.

Таким образом, регуляция содержания в плазме крови большинства липопро­теинов в значительной степени осуществляется ЛПНП-рецепторами¹ печени, а также других тканей. Лигандами этих рецепторов являются апопротеины² Е и В-100. Липопротеины захватываются путем эндоцитоза и затем утилизируются посредством химических превращений всех их компонентов.

Есть данные, что на макрофагах ретикулоэндотелиальной системы имеются специальные рецепторы (так называемые реиепторы-вуборшики»¹), распознаю­щие окисленные ЛПНП, благодаря чему в макрофагах накапливаются высокие концентрации холестерина.

Кроме того, захват холестерина из циркулирующих в крови ЛПНП осуществ­ляется многими тканями и без участия рецепторов.

Атерогенностью обладают ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и ЛП(а)⁴ (см. рис. 22.1). ЛПНП связываются с липопротеиновыми рецепторами тканей и, метаболизиру-ясь, высвобождают свободный холестерин и другие соединения. Холестерин в виде сложных эфиров откладывается в тканях. Хиломикроны неатерогенны. Однако осколки хиломикронов могут проникать через эндотелий сосудов и способство­вать развитию атеросклеротической бляшки. ЛПВП неатерогенны. Более того, повышение концентрации ЛПВП снижает риск атеросклеротического пораже­ния сосудов (антиатерогенное действие). Таким образом, с практической точки зрения основная задача профилактики и лечения атеросклероза и его осложне­ний заключается в снижении содержания в плазме крови повышенного уровня атерогенных липопротеинов и повышении — антиатерогенных ЛПВП. Из этого следует также, что определение общего содержания холестерина и триглицери­дов в плазме крови недостаточно информативно. Необходимо располагать дан­ными о содержании атерогенных и антиатерогенных липопротеинов.

Противоатеросклеротические средства можно классифицировать следующим образом.

I. Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства)

/. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)

А. Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы З-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы; статины)

Ловастатин Мсвастатин Правастатин

Флувастатин Симвастатин

' Выделяют разновидность рецепторов, близкую к ЛПНП-рецеиторам (LDL-receptor related protein), которая распознает только аполипопротеин Е. Имеются и другие типы рецепторов, с кото­рыми взаимодействуют липопротеины.

² Апопротеины являются важнейшей составной частью липопротеинов. Они необходимы для растворения и транспорта липидов (холестерина, сложных эфиров холестерина, триглицеридов, фос-фолипидов).

Основные функции апопротеипов:

1. Для сохранения структуры липопротеинов.

2. Для связывания с рецепторами липопротеинов в печени и других тканях (для удаления липо­протеинов из крови и их последующего катаболизма).

3. Являются кофакторами ферментов (липопротеинлипазы, лецитин-холестерин-ацилтрансфе-разы), участвующих в метаболизме циркулирующих липопротеинов.

' Scavenger receptors; scavenger (англ.) — уборщик мусора.

⁴ Кроме того, установлено, что для развития атеросклероза имеет значение появление модифи­цированных («патологических») липопротеинов.

506 > ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Таблица 22.1. Лекарственная терапия основных типов первичных гиперлипопротеинемии

Примечание: Т — повышение содержания ЛП.

Б. Ингибиторы всасывания холестерина из кишечника Эзетимиб

В. Средства, повышающие выведение из организма желчных кис­лот и холестерина (секвестранты желчных кислот)

Холестирамин Колестипол Г. Разные препараты

Пробукол

2. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицери-дов (ЛПОНП)

Производные фиброевой кислоты (фибраты) Гемфиброзил Безафибрат Фенофибрат

3. Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и тригли-церидов (ЛПОНП)

Кислота никотиновая II. Эндотелиотропные средства (ангиопротекторы) Пармидин

Лечение нарушений липидного обмена начинают с назначения диеты и, если это оказывается неэффективным, применяют гиполипидемический препарат или сочетание препаратов на фоне продолжения диетотерапии. Выбор диеты и гипо-липидемического средства зависит от типа гиперлипопротеинемии (табл. 22.1).

Выделенные типы гиперлипопротеинемии могут быть первичными (наслед­ственного характера или следствием диетических нарушений) и вторичными, со­путствующими ряду заболеваний (диабету, гипотиреозу, болезням печени, почек и др.), а также возникшими в результате длительного приема некоторых лекар­ственных препаратов. Следует учитывать, что успешное лечение основного забо­

Глава 22 О Средства, применяемые при гиперлипопротеинемии... О 507

Ацетаты

Холестерин 4

Н₃С НО

SCoA

ЗТидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А

НАДО

е

З-Гидрокси-3-метил-глутарил коэнзим А-редуктаэа

Ингибиторы синтеза

холестерина (статины)

Рис. 22.3. Локализация действия ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил коэнзим А-редук­тазы.

Н₃С НО

,0Н

Мевалоновая кислота

¹ Во всех случаях, когда указывается изменение в содержании липопротеинов, имеют в виду со­держание основных липидов в этих частицах (например, холестерина в ЛПНП), а также изменение концентрации этих липопротеинов в плазме крови.

левания может привести к сушественному снижению гиперлипопротеинемии ате-рогенного характера.

Гиполипидемические препараты могут иметь следующую направленность действия:

• ингибирование биосинтеза липидов и липопротеинов в печени;

• активация захвата (эндоцитоза) липопротеинов печенью за счет стимуляции синтеза ЛПНП-рецепторов печени;

• ингибирование всасывания холестерина и желчных кислот из кишечника;

• активация катаболизма холестерина, в том числе его превращения в желч­ные кислоты;

• стимуляция активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов;

• ингибирование синтеза жирных кислот в печени и их высвобождения из жи­ровой ткани (ингибирование липолиза);

• повышение содержания циркулирующих антиатерогенных ЛПВП.

Высокой гиполипидемической эффективностью обладают средства, избира­тельно ингибируюшие синтез холестерина в печени, получившие общее назва­ние «статины». К ним относятся биогенные вещества — ловастатин (мевакор), полученный из культур Monascus ruber и Aspergillus terreus, и мевастатин (ком­пактен), являющийся метаболитом Penicillium citricum и Penicillium brevicompactum. Созданы полусинтетические (симвастатин, правастатин) и синтетические (флувастатин) вещества с таким типом действия. Эти препараты понижают син­тез холестерина в печени благодаря ингибированию фермента З-гидрокси-З-ме-тилглутарил коэнзим А-редуктазы (рис. 22.3). Компенсаторно увеличивается чис­ло ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови", так как возрастает их эндоцитоз и катаболизм.

508: ФАРМАКОЛОГИЯ О Частная фармакология

Препараты этой группы уменьшают также абсорбцию пишевого холестерина. Кроме того, ингибируется синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повы­шается содержание в плазме ЛПВП (табл. 22.2).

Таблица 22.2. Влияние некоторых гиполипидемических средств на содержание липидов и липопротеинов в плазме крови

Примечание. Т - повышение, I - снижение, —> — отсутствие изменений.

Гиполипидемическое действие веществ проявляется быстро и выражено весь­ма существенно. Еще больший эффект наблюдается при сочетании этих препа­ратов с холестирамином (см. ниже).

За последние годы высказывается предположение, что противоатеросклеро-тический эффект статинов связан не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды. Последнее приводит к улучше­нию функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса, повышению ста­бильности атеросклеротической бляшки и, возможно, некоторому регрессу ее, к уменьшению вероятности тромбообразования. В основе этих изменений, по экспериментальным данным, участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагами металлопротеиназ, повышение образования в эндотелии NO-синтетазы, угнете­ние продукции эндотелина-1, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д.