Кальиифедиол 4 page

' Салицилаты в данном случае противопоказаны, так как в небольших дозах они угнетают про­цесс секреции мочевой кислоты в почечных канальцах и усиливают явления подагры.

Глава 25 <■ Противоподагрические средства <■ 529

Таблица 25.1. Средства, применяемые при лечении подагры

его метаболиты в основном кишечником, в меньшей степени — почками (Ю—20%) в течение нескольких дней. Применяется колхицин главным образом для купи­рования острых приступов подагры, иногда — для их предупреждения.

Колхицин обладает высокой токсичностью и небольшой широтой терапевти­ческого действия; часто вызывает побочные эффекты. Наиболее типично пора­жение желудочно-кишечного тракта, где колхицин накапливается в значитель­ных количествах. Проявляется это тошнотой, рвотой, диареей, болями в области живота. Вызывает также лейкопению, которая сменяется лейкоцитозом. При дли­тельном применении могут развиться агранулоцитоз, апластическая анемия, ало­пеция и другие неблагоприятные эффекты.

При лечении подагры эффективно комбинированное применение препаратов с разным механизмом действия (например, аллопуринол + антуран, колхицин + пробенецид и т.п.).

Препараты

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ (главы 26-27)

Г л а в а 2 6

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие раз­нообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым от­носятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а так­же аллергены, физические и химические стимулы. Они вызывают как местные,

530 > ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

¹ От platelet activating factor — фактор, активирующий тромбоциты. Биологически активный ли-пид. Образуется из фосфолипидов под влиянием фосфолипазы А₂во многих клетках, участвующих в процессе воспаления (в тромбоцитах, нейтрофилах, моноцитах, тучных клетках, эозинофилах, в поч­ках, в эндотелии). Относится к медиаторам воспаления. Участвует также в развитии аллергических реакций. Вызывает сосудорасширяющий эффект, увеличивает проницаемость сосудов, вызывает хе­мотаксис лейкоцитов, активирует лейкоциты, повышает агрегацию тромбоцитов, оказывает спаз-могенное действие на гладкие мышцы.

² Такие соединения называют медиаторами воспаления.

¹ Нередко метаболиты арахидоновой кислоты называют эйкозаноидами (от греч. eicosa — двад­цать). Арахидоновая кислота является полиненасыщенной жирной кислотой, состоящей из 20 угле­родных атомов.

так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникаю­щие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут быть чрезмерно выраженными, что приводит к нарушению функции орга­нов и тканей. Отсюда ясно, что, помимо этиотропной терапии (если она возмож­на), рациональное подавление процесса воспаления имеет большое практичес­кое значение. В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологичес­ких состояний.

Воспаление — сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веще­ствами. Последние продуцируются различными клеточными элементами, участву­ющими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/ макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически активные вещества, как простаноиды, лейкотриены, NO, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF¹), гистамин, некоторые интерлейкины и др.² Поэтому возможности фармакологической регуляции воспаления довольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобождения веществ, сти­мулирующих процесс воспаления.

С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных ве­ществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в вос­палительном процессе (схема 26.1; табл. 26.1)³. Основная направленность дей­ствия таких веществ сводится к следующему:

1. Ингибирование фосфолипазы А₂, контролирующей образование простано-идов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и ФАТ; по такому принципу действуют глюкокортикоиды.

2. Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простаноидов (нестероидные противовоспалительные средства).

3. Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан).

4. Блокада 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зи-леутон).

5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для ЛТ0₄ зафирлукаст).

6. Блокада рецепторов, с которыми взаимодействует ФАТ (аналоги ФАТ, алп-разолам).

В таблице 26.2. приведены простаноиды и лейкотриены, их препараты и про­изводные, а также вещества, влияющие на биосинтез эндогенных лигандов и их рецепторы. Все это дано применительно к периферическим тканям.

Противовоспалительные средства по химическому строению принято подраз­делять на стероидные и нестероидные.

ПГЕ₂

I

Воспаление Боль

Лихорадка

Стимуляция миометрия

Понижение то­нуса бронхов и перифериче­ских сосудов

Лейкотриены С

Фосфолипиды клеточной мембраны

Фосфолипаза А ₂ ■*>!

Арахидоновая кислота

■ Циклооксигеназа

Циклические эндопероксиды

5-Липоксигеназа

(nrG₂, ПГН₂)

5-НРЕТЕ t

Лейкотриен А₄ (ЛТА₄)

Лизо-ФАТ

_ Простагпандин-"синтатаза

Простациклин-' синтетаза

Тромбоксан-"синтетаза

Гидро­лаза

Глутатион-S- ^ трансфераза Т-Глутамил- _^ транспептидаза

Ацетил-транс­фераза

Простагландины

Простациклин (ПП₂)

Тромбоксан А (ТХА₂)

Лейкотриен В₄ (ЛТВ₄)

ИГР

2а

Стимуляция миометрия

Повышение тонуса глад­ких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта

ПГО,

I

Понижение тонуса мезентери-альных, коронарных, почечных сосудов и повышение тонуса легоч­ных сосудов

Снижение агрегации тромбоците

Снижение агрегации тромбоцитов

Вазодилатация

Повышение агрегации тромбоцитов

Вазоконстрик-ция

Лейкотриены С₄, D₄, Е₄ (ЛТС₄, ЛТ0₄, ЛТЕ₄)

ФАТ (PAF)

Хемотаксис

Экссудация плазмы

Сокращение паренхимы легких

Участие в иммунных ответах

И Е. ЯВЛЯЮТСЯ ОСНОВНЫМИ fiu

Повышение тонуса глад­ких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта

Экссудация плазмы

Сокращение

паренхимы

легких

Вазодилатация

Повышение

проницаемости

сосудов

Хемотаксис

Повышение

агрегации

тромбоцитов

Повышение тонуса глад­ких мышц бронхов и др.

и

0> N3

❖

■о

О н S

со о

о

Г)

я

н л я с-I Z 5

о TS

£

о н со

nivjaufaiiu ШЛOf*а /СПСа \

532 ФАРМАКОЛОГИЯ О Частная фармакология Таблица 26.1. Простаноиды, их рецепторы и вызываемые эффекты

' Неизвестен тип рецепторов для следующих эффектов ПГЕ₂: повышение температуры тела, угнетение пролиферации Т-лимфоцитов, угнетение активации макрофагов, стимуляция выс­вобождения кортикоетероидов и эритропоэтина.

Таблица 26.2. Метаболиты арахидоновой кислоты, их препараты и синтетические производ­ные, ингибиторы их биосинтеза и блокаторы рецепторов

Глава 26 ❖ Противовоспалительные средства ❖ 533

Продолжение табл. 26.2

К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикои­ды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением фосфо-липазы А₂, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты (схема 26.2). Имеются данные о том, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фос-фолипазу, а способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеи­нов — липокортинов (синоним — аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Учитывая, что глюкокортикоиды оказывают влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, в их противовоспалительном действии имеет значение угнетение синтеза не только простаноидов, но и оксикислот и леикотриенов, а также ФАТ (см. схему 26.1)¹. Более подробно о фармакодинамике глюкокортико­идов см. в главе 20; 20.5.

К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной актив­ностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклоок-

Глюкокортикоиды

Нестероидные противовоспа­лительные средства

О

Циклооксигеназа

— угнетающий эффект

— стимулирующий эффект ЛК — липокортины

Воспаление

Фосфолипиды

1 '

Арахидоновая кислота

Циклические эндопероксиды

Простагландины

Боль

Лихорадка

Схема 26.2. Влияние противовоспалительных средств на биосинтез простагландинов.

¹ Кроме того, имеются данные, что глюкокортикоиды угнетают индукцию циклооксигеназы-2. Это связано либо с угнетением специального протеина (АР-1), активирующего транскрипцию этого фермента, либо с действием на соответствующий ген.

534 < ФАРМАКОЛОГИЯ О Частная фармакология

Избирательные ингибиторы

ЦОГ-1 (кислота аце­тилсалицило­вая в малых дозах)

ПГЕ,

Гастро-протек-торное действие

Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) (кислота ацетилсалициловая, индометацин, пироксикам, диклофенак-натрий, ибупрофеи)

е

ЦОГ-1

(продуцируется в физиологических условиях)

Простациклин Тромбоксан

ЦОГ-2

е

(продукция в значительной части индуцируется воспалением)

ПГЕ₂, простациклин, тромбоксан

Воспаление Боль

Лихорадка

¹ Повышение почечного кровотока, уменьшение реабсорбции Na⁺ и воды. Схема 26.3. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ).

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2

(целекоксиб)

+Другие

медиаторы

воспаления

¹ Аббревиатура, принятая в англоязычной литературе (от cyclooxygeno.se).

² Однако ЦОГ-2 образуется и в отсутствие воспаления (в ЦНС, почках, костях, репродуктивных органах, в некоторых опухолях).

⁵ Кислота ацетилсалициловая в малых дозах избирательно ингибирует циклооксигеназу-1 (в этих дозах препарат оказывает антиагрегантное действие).

сигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана). За последние годы показано, что существуют по крайней мере две разновидности циклооксигеназ — 1-го и 2-го типов. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; СОХ-1¹) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организ­ме простаноидов. Продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной сте­пени индуцируется процессом воспаления². Поэтому начался поиск веществ, влияющих на различные типы циклооксигеназ. Наибольший интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так как это, обеспечивая противо­воспалительный эффект, снижает вероятность развития многих побочных про явлений, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с вос­палением) биосинтеза простаноидов. Первые избирательные ингибиторы ЦОГ-2 получены и прошли клинические испытания, поэтому нестероидные противо­воспалительные средства целесообразно классифицировать следующим образом (схема 26.3).

I. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1 + ЦОГ-2)

Производные салициловой (орто-оксибензойной) кислоты

Кислота ацетилсалициловая³ Производные антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты

Кислота мефенамовая Кислота флуфенамовая

Глава 26 <•■ Противовоспалительные средства о 535

¹ Особое положение занимает кеторолак. Является производным гетероарилуксусной кислоты. Из ингибиторов периферической циклооксигеназы он наиболее эффективен как болеутоляющее средство и в этом отношении сопоставим с опиоидными анальгетиками. Однако противовоспали­тельное действие выражено у него в небольшой степени. Оказывает также жаропонижающее и анти-агрегантное действие. Биодоступность при энтеральном введении 80—100%. Применяется для по­давления боли в послеоперационном периоде, при опухолях, травмах, при родах, почечной колике. Вводят внутрь и внутримышечно через 4—6 ч. При длительном применении выражено отрицатель­ное влияние на желудочно-кишечный тракт (изъязвление слизистой оболочки) и почки. В связи с этим в ряде стран Европы использование препарата прекращено.

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак-натрий Производные фенилпропионовой кислоты

Ибупрофен Производные нафтилпропионовой кислоты

Напроксен Оксикамы

Пироксикам Лорноксикам II. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) Целекоксиб

Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказывают про­тивовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.

Как уже отмечалось, механизм противовоспалительного действия этих препа­ратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, не­обходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простаноидов (см. схему 26.1). Это приводит к снижению таких про­явлений воспаления, как гиперемия, отек, боль.

Механизм анальгетического действия связан с угнетающим влиянием этой группы веществ на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента циклооксигеназы; рис. 26.1). Как известно, простагландины вызывают гипераль-гезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механичес­ким стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ₂, nrF_2a, ПП₂) предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым сти­мулам при этом повышается.

Обычно анальгетический эффект таких препаратов особенно выражен при вос­палении¹. В этих условиях в фокусе воспаления происходят высвобождение и вза­имодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицеп-тивной активностью значительно усиливается (как и в ответ на механическое раз­дражение). Поэтому подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоля­ющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.

Значение противовоспалительных свойств веществ в снижении боли обуслов­лено также и чисто механическими факторами. С уменьшением отека, инфильт­рации тканей снижается давление на рецепторные окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений.

Центральный компонент в болеутоляющем действии данной группы препара­тов не исключен, что подтверждается на примере парацетамола, у которого пери-

536 < ФАРМАКОЛОГИЯ О Частная фармакология

Кислота ацетил­салициловая

Арахидоновая кислота

Циклические эндопероксиды

Простагпандин- синтетаза

Простагландин Е

Ноцицепторы

0 — тормозной эффект

* — влияние на микроциркуляцию и проницаемость сосудистой стенки

Рис. 26.1. Механизм анальгетического действия кислоты ацетилсалициловой.

ферический компонент (противовоспалительные свойства) практически отсут­ствует, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. И в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС. Очевидно, при этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку.

Нестероидные противовоспалительные средства характеризуются жаропони­жающим эффектом. Последний также связан с нарушением синтеза простаглан­динов, что проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр тепло-регуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е,.

Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотда­чи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Жаропонижающий эффект достаточно отчетлив только при условии применения указанных средств на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют темпера­туру тела.

Из приведенной классификации следует, что большинство применяемых не­стероидных противовоспалительных средств относится к неизбирательным инги­биторам циклооксигеназ (табл. 26.3).

Типичными представителями этой группы являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилса­лициловую (аспирин).

Фосфолипиды

Глава 26 ■> Противовоспалительные средства 537

Таблица 26.3. Ингибирующее влияние ряда препаратов на разные типы циклооксигена­зы (ЦОГ)

* Определялись концентрации препаратов, в которых они ингибируют ииклооксигеназу на 50%. Дана примерная относительная активность веществ в отношении разных типов циклооксигеназ (опыты на ЦОГ собак).

(+) — незначительная активность. Количеством (+) обозначена разная степень ак­тивности.

Салицилаты оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаро­понижающее действие. Кроме того, они влияют на функции многих систем и органов. В частности, стимулируют дыхание, что особенно четко проявляет­ся при их введении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кис­лоты. Увеличение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респира­торному алкалозу. При назначении салицилатов в терапевтических дозах на­рушение кислотно-основного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделяют основные соединения (а также К⁺ и Na⁺), и рН нормализуется. Однако буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На сердечно-сосудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких дозах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.

Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделитель­ную функцию почек они в целом не нарушают, угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции). В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови.

На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное прак­тическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана (см. гла­ву 19; 19.1).

В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделе­ние АКТГ и соответственно глюкокортикоидов. Однако противовоспалительное действие салицилатов этим не определяется.

Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении их в боль­ших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют сни­жению содержания глюкозы в крови.

538: ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

При введении внутрь салицилаты всасываются частично в желудке, но в ос­новном в тонкой кишке: Абсорбируются быстро и полно. Метилсалицилат хоро­шо всасывается с кожной поверхности. Легко проникают салицилаты через тка­невые барьеры. Более половины их связывается с белками крови. Химические превращения салицилатов происходят главным образом в печени. Образующие­ся конъюгаты и неизмененные Соединения выделяются почками.

Применяют салицилаты в качестве Противовоспалительных средств при лече­нии острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгети-ческие средства при невралгии, миалгии, суставных болях.

Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. Как из­вестно, лихорадка является защитной реакцией организма, поэтому подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицательный результат. На­значение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно толь­ко при очень высокой температуре, которая неблагоприятно сказывается на со­стоянии организма.

Побочные эффекты при назначении салицилатов проявляются преимуще­ственно диспепсическими явлениями. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясняется это в основном центральным влиянием веществ (на хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболочки желудка.

Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желуд­ка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение; появляют­ся изъязвления, геморрагии. При систематическом приеме кислоты ацетилсали­циловой эти явления возникают в значительном проценте случаев. Кроме того, у ряда больных отмечаются звон в ушах, ослабление слуха, аллергические реакции (ангионевротический отек, кожные высыпания, бронхоспазм и др.); в отдельных случаях бывает идиосинкразия к салицилатам.

Привыкание к салицилатам и лекарственная зависимость не развиваются.

При остром отравлении салицилатами наблюдаются нарушения со стороны ЦНС (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области), кис­лотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический аци­доз). Кроме того, возникают гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в крови ионов натрия. Температура тела повышается.

Если препарат полностью не всосался из пищеварительного тракта, необхо­димо сделать промывание желудка, назначить адсорбирующие средства и соле­вые слабительные (см. главу 15; 15.8). Первостепенной задачей является устране­ние нарушений кислотно-основного состояния (предварительно необходимо точно установить характер изменений), а также электролитного и водного балан­са. Выраженный ацидоз нивелируется дробным внутривенным введением раствора натрия гидрокарбоната, дегидратация — внутривенной инфузией жидкости, ги­покалиемия — калия хлоридом. Применение мочегонных (например, фуросеми-да) с растворами щелочей (натрия гидрокарбонат) способствует более энергич­ной экскреции салицилатов почками. В тяжелых случаях показаны переливание крови, гемодиализ или перитонеальный диализ. Кроме того, при гипертермии не­обходимо наружное охлаждение тела.

Хроническое отравление (салицилизм) обычно наблюдается при длительном применении салицилатов и связано с некоторой их передозировкой. В целом симптоматика аналогична отмечаемой при остром отравлении, но менее выра­жена. Кроме того, возможны кожные высыпания, геморрагии (в связи с гипо­

Глава 26 v Противовоспалительные средства 539

протромбинемией). Лечение хронических отравлений сводится к прекращению введения салицилатов. При наличии геморрагии целесообразно назначить вита­мин К_г В основном лечение салицилизма симптоматическое и зависит от конк­ретных проявлений токсического действия салицилатов.

К производным антраниловой (орто-аминобензойнои) кислоты относятся кислота мефенамовая (понстан, паркемед), кислота флуфенамовая (арлеф) и ряд других препаратов. Все они характеризуются выраженными противовоспа­лительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В эксперимен­те по всем этим видам действия они превосходят салицилаты. Однако по эффек­тивности в клинике в качестве противовоспалительных и анальгетических средств производные антраниловой кислоты примерно соответствуют кислоте ацетилса­лициловой.