Пиридоксаль

Пиридокса­мин

Фосфопиридоксаль

Фосфопиридоксамин R=CH₂NH₂i R

ОН

Фолиевая кислота (птероилглутаминовая кислота

ОН

R

5,6,7,8-Тетрагидрофолиевая кислота

— R:

-NH

(остаток пара-аминобензойной кислоты)

СООН

-NH—СН

СН₂

СН₉ I

СООН

(остаток глутаминовой кислоты)

Фолиновая кислота 5-формил-5,6,7,8-тетрагидро-фолиевая кислота

кожных заболеваний. Вводят его внутрь и парентерально. Переносится препарат хорошо. Иногда возникают аллергические реакции.

Наряду с пиридоксином по тем же показаниям используют его коферментную форму пиридоксальфосфат.

490 ФАРМАКОЛОГИЯ <> Частная фармакология

¹ От лат. falium — лист. Название кислоты фолиевой связано с тем, что первоначально она была выделена из листьев шпината.

² Родственные кислоте фолиевой соединения, содержащие ядро птероевой кислоты, имеют об­щее обозначение «фолаты».

³ 5-Формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота известна под названием кислоты фолиновой (цитроворум-фактор). Является одной из активных форм кислоты фолиевой.

⁴ Кофермент В_|2 отличается от цианокобаламина отсутствием группы пиана, которую замешает 5'-дезоксиаденозид. Химически он обозначается как 5'-дезоксиаденозилкобаламин. Выпускается препарат природного кофермента В_|г — кобамамид.

⁵ У метилкобаламина вместо группы циана находится метильная группа.

⁶ Алиментарный авитаминоз цианокобаламина встречается иногда у строгих вегетарианцев.

Кислота фолиевая¹ (кислота птероилглутаминовая) состоит из 3 структурных элементов: птеридинового производного, парааминобензойной кислоты и L-глу-таминовой кислоты². Наибольшие количества кислоты фолиевой находятся в све­жих овошах (салат, шпинат, помидоры, морковь), печени, почках, яйцах, сыре и других продуктах. Синтезируется микрофлорой кишечника.

В печени кислота фолиевая превращается в активную коферментную форму — 5,6,7,8-тетрагидрофолиевую кислоту (см. структуры). Основная функция послед­ней заключается в присоединении и переносе одноуглеродных групп (формиль-ной³, метильной, оксиметильной и метиленовой).

Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе пуринов, опосредовано -в синтезе пиримидинов, превращениях ряда аминокислот, обмене гистидина, син­тезе метионина, т.е. в метаболизме нуклеиновых кислот и белков.

При недостаточности кислоты фолиевой развивается макроцитарная анемия. Могут быть лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Поражается пищева­рительный тракт (возникают глоссит, стоматит, язвенный гастрит, энтерит).

Кислота фолиевая всасывается из тонкой кишки. В плазме основная ее часть находится в связанном состоянии. В больших количествах она депонируется в печени. В значительных концентрациях обнаруживается вликворе. Продукты пре­вращения кислоты фолиевой выделяются почками.

Применяют кислоту фолиевую при макроцитарной анемии (см. главу 18), мегалобластических анемиях у детей и беременных, при спру и т.д. Вводят препа­рат внутрь.

Говоря о витамине В_|2, обычно имеют в виду цианокобаламин (см. химическую структуру). Однако активностью витамина В_]2 обладает и ряд других аналогов и производных цианокобаламина (в том числе природного происхождения). Таким образом, понятие «витамин В_|2» приобрело собирательный характер. В особенно больших количествах В_|2 содержится в говяжьей печени и почках. В природе син­тезируется только микроорганизмами. Этот путь используется и при промышлен­ном получении витамина В_|2. Синтез витамина В_|2 микроорганизмами в толстой кишке человека для баланса витамина В_|2 не имеет значения, так как его всасыва­ние происходит главным образом в тонкой кишке.

Основная функция активных коферментных форм витамина В₁₂ (кофермента В₁₂⁴ и метилкобаламина⁵) — перенос подвижных метильных групп (процесс транс­метилирования) и водорода. Благодаря этим процессам осуществляется влияние на обмен белков и нуклеиновых кислот (посредством участия в синтезе метионина, ацетата, дезоксирибонуклеотидов и др.). Витамин В_]2 необходим для процесса кро­ветворения, образования эпителиальных клеток, функционирования нервной си­стемы (участвует в образовании миелина), роста и процессов регенерации.

При недостаточности цианокобаламина (связанной обычно с патологией же­лудка и тонкой кишки, нарушающей всасывание цианокобаламина⁶) развивается

Глава 21 -> Витаминные препараты > 491 Химические структуры некоторых витаминных и витаминоподобных препаратов

сн₃ он о

НО—СН₂—С-СН—С—NH—СНт—СНг—С^

СН<

Кальция пантотенат

Са

- 2

н—с—он

I

но—С—н

I

Н—С—он

Са-Н₂0

h₂n— с-сн₂-сн₂ сн₃ сн₃

h₂n—с—сн₂

-i₂ wH₃ сн₂—CHj—с—NH₂ \ д но.

сн₂ о о

н—о-р— о—L / А

.С—NH—СН₂—СН

н он

НО—СН О'

о

СН₂ОН Кислота аскорбиновая

Цианокобаламин

НО

он

О - глюкоза-рамноза

Рутин

мегалобластическая анемия (пернициозная, или злокачественная, анемия; ане­мия Аддисона—Бирмера). Поражаются также пищеварительный тракт (язык ста­новится ярко-красным, гладким, высокочувствительным к химическим раздра­жителям, отмечаются атрофия слизистой оболочки желудка, ахилия) и нервная система (парестезии, болевые ощущения, нарушение походки).

Всасывается цианокобаламин («внешний фактор Касла») в тонкой кишке. Это происходит после его взаимодействия в желудке с «внутренним фактором Кас­ла». Последний представляет собой гликопротеин, необходимый для абсорбции

492: ФАРМАКОЛОГИЯ • Частная фармакология

Химическая структура аскорбиновой кислоты

О

О

II

С

II

с

нос

II

нос

о=с

о

о

0=С

НС

НС

HOCH

НОСН

СН₂ОН L-Аскорбиновая кислота

СН₂ОН

L-Дегидроаскорбиновая кислота

цианокобаламина. Если внутренний фактор по каким-либо причинам отсутству­ет (например, в результате резекции желудка), цианокобаламин следует вводить парентерально. В плазме крови цианокобаламин в основном находится в связан­ном с белками состоянии. В больших количествах он депонируется в печени. Выделяется преимущественно железами пищеварительного тракта (особенно с желчью), а также почками.

Переносится препарат хорошо. Иногда вызывает повышение свертываемости крови. При превышении обычного числа эритроцитов и лейкоцитов дозу циано­кобаламина снижают.

К витаминам группы В ряд авторов относят также кислоту пангамовую и холи-на хлорид. Однако правильнее расценивать их как витаминоподобные вешества или физиологически активные биогенные соединения. При недостаточности этих веществ в пище гипо- или авитаминоз у людей не возникает. Неизвестны кофер-ментные формы кислоты пангамовой и холина хлорида. Их участие в биохими­ческих процессах связано с тем, что они являются донаторами метильных групп. Применяют их при заболеваниях печени (циррозе, гепатитах), атеросклерозе, ле­чении алкоголизма. Кислоту пангамовую назначают также при дистрофических поражениях миокарда, при стенокардии. В качестве препарата кислота пангамовая выпускается в виде кальциевой соли (кальция пангамат), назначаемой внутрь.

Важную биологическую роль играет кислота аскорбиновая (витамин С). Она содержится в значительных количествах в овощах, фруктах, ягодах, хвое, шипов­нике, в листьях и ягодах черной смородины. Под влиянием высоких температур, кислорода, аскорбатоксидазы (фермента, содержащегося в растениях), тяжелых металлов (особенно меди) кислота аскорбиновая разрушается. В организме чело­века она не синтезируется.

Основные эффекты кислоты аскорбиновой связаны с ее участием в окисли­тельно-восстановительных процессах. Последнее осуществляется в результате окисления кислоты аскорбиновой в дегидроаскорбиновую. Процесс этот обра­тимый и сопровождается переносом атомов водорода.

Кислота аскорбиновая участвует в образовании основного вешества соедини­тельной ткани (включающего мукополисахариды — гиалуроновую и хондроитин-серную кислоты) и синтезе коллагена, при недостатке которых отмечаются по-розность и ломкость сосудов, замедление процесса регенерации. Установлено участие кислоты аскорбиновой в образовании кортикостероидов, в обмене тиро­зина, превращении кислоты фолиевой в ее активную форму — тетрагидрофолие-вую кислоту, активации ряда ферментов.

Глава 21 >■ Витаминные препараты > 493

¹ Желтые и оранжевые пигменты растительного происхождения; относятся к классу гликозидов.

² С этим связано название витамина. Ulcus (лат.) - язва.

Недостаточность кислоты аскорбиновой приводит к развитию гиповитаминоза, а в тяжелых случаях авитаминоза (цинга, или скорбут). При цинге наблюдаются утомляемость, сухость кожи, геморрагические высыпания на коже (обычно пе-рифолликулярные), гингивит с кровотечением из десен, расшатывание и выпа­дение зубов, кровоизлияния в мышцы, боли в конечностях, нарушения со сторо­ны внутренних органов (геморрагический энтероколит, плеврит, гипотония, поражения сердца, печени и др.). Снижается сопротивляемость инфекциям, так как, очевидно, страдает иммунитет.

Всасывается кислота аскорбиновая в тонкой кишке. Частично депонируется в тканях (особенно много вещества обнаруживается в надпочечниках). Выделяется с мочой частично в неизмененном виде, но главным образом в виде продуктов превращения (оксалатов).

Применяют кислоту аскорбиновую для профилактики и лечения ее недостаточности, при кровотечениях, инфекциях, интоксикациях химичес­кими веществами, атеросклерозе, лучевой болезни, вялотекущих регенера­тивных процессах, повышенных нагрузках. Вводят препарат внутрь и паренте­рально.

В терапевтических дозах кислота аскорбиновая переносится хорошо и побочных эффектов не вызывает. При введении в больших дозах и в течение длительного времени может повреждать островковый аппарат поджелудочной железы и опос­редованно (вследствие избыточного образования кортикостероидов) почки. Пос­леднее приводит к повышению артериального давления.

Витамин Р объединяет ряд веществ, относящихся к группе биофлавоноидов¹ (химически являются производными флавона). Содержатся они в цитрусах, пло­дах шиповника, ягодах черноплодной рябины, зеленых листьях чая и др.

Основной эффект витамина Р заключается в уменьшении проницаемости и ломкости капилляров. Наряду с кислотой аскорбиновой он участвует в окисли­тельно-восстановительных процессах.

При недостаточности витамина Р наблюдается снижение резистентности ка­пилляров, которое устраняют назначением препаратов, обладающих Р-витамин-ной активностью. В качестве последних используют рутин (3-рутинозид кверце-тина, получаемый из зеленой массы гречихи), кверцетин, витамин Р из листьев чайного растения (содержит катехины), витамин Р из цитру­совых и других растений.

Применяют препараты с Р-витаминной активностью (целесообразно в соче­тании с кислотой аскорбиновой) при патологических состояниях, сопровождаю­щихся повышением проницаемости сосудов (геморрагическом диатезе, капил-ляротоксикозе). Назначают внутрь.

К витаминоподобным веществам, растворимым в воде, может быть отнесен также витамин U. Химически он представляет собой метилметионинсульфония хлорид. В значительных количествах содержится в спарже, свежих томатах, капу­сте, сельдерее.

Витамин U оказывает противоязвенное действие². Можно полагать, это связа­но с тем, что он является донатором метильных групп. Применяют витамин U внутрь при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрите, язвенных колитах.

494 '= ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология 21.2. ПРЕПАРАТЫ ЖИРОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ

Эта группа витаминов объединяет витамины A, D, Е, К (см. табл. 21.2). Витамин А включает ряд близких по структуре соединений: ретинол (витамин А-спирт, витамин А,, аксерофтол), дегидроретинол (витамин А₂), ретиналь (ре­тинен, витамин А-альдегид), ретиноевую кислоту (витамин А-кислота) и их эфи-ры и пространственные изомеры. Содержится витамин А (в виде эфира-пальми-тата) в животных продуктах: рыбьем жире (трески, палтуса, морского окуня), печени, коровьем масле и других молочных продуктах.

В различных растениях и частично в животных продуктах содержатся А-про-витамины — каротины¹ (а-, Р- и у-изомеры). В организме они превращаются в витамин А. Наиболее распространенным и наиболее активным изомером являет­ся р-каротин. Ферментативное расщепление (гидролиз) 1 молекулы р-каротина приводит к образованию 2 молекул витамина А. Значительные количества каро­тинов содержатся в моркови, петрушке, щавеле, шпинате, облепихе, красноплод-ной рябине, шиповнике, абрикосах.

Основная направленность действия витамина А на обмен веществ не выясне­на. По-видимому, он играет важную роль в окислительно-восстановительных про­цессах (за счет большого количества ненасыщенных связей). Имеются данные о том, что витамин А участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов.

Большое значение имеет витамин А для фоторецепции. Об этом свидетель­ствует то, что при недостаточности витамина А наступает расстройство темновой адаптации, или так называемого сумеречного зрения (подобное состояние обо­значают гемералопией, или «куриной слепотой»). Причина последнего заключа­ется в следующем. В сетчатке имеются специальные клетки (палочки), чувствитель­ные к свету слабой интенсивности. Они содержат фоточувствительный пигмент родопсин, состоящий из ретиналя (альдегидная форма витамина А), связанного с белком опсином. Под влиянием света этот комплекс распадается, что вызывает генерацию нервных импульсов. Сначала образуется ряд промежуточных соеди­нений. Заканчивается процесс распада высвобождением ретиналя и опсина. За­тем под влиянием фермента дегидрогеназы ретиналь восстанавливается в вита­мин А. В темноте из витамина А происходит интенсивный ресинтез зрительного

пурпура, что повышает остроту зрения при низ­кой освещенности. Упрощенно основные эта­пы превращения зрительного пурпура пред­ставлены на схеме 21.1.

Для недостаточности витамина А, помимо развития гемералопии, типично поражение эпителия слизистых оболочек и кожи. При этом происходит превращение разных видов эпи­телия в многослойный плоский. Усиливаются процессы ороговения. Кожа становится сухой, наблюдаются папулезная сыпь, шелушение. Поражается слизистая оболочка глаз. Секреция слюнных желез уменьшается. Развивается су­хость роговицы (ксерофтальмия²), которая при

Зрительный пурпур (родопсин)

Ретиналь + опсин (альдегидная (белок)

форма витамина А)

+2Н

-2Н

Витамин А (ретинол)

Схема 21.1. Основные этапы пре­вращения зрительного пурпура.

' Представляют собой пигменты. Впервые выделены из моркови, с чем и связано их название. Carota (лат.) — морковь.

² От греч. xeros — сухой, ophthalmos — глаз.

Глава 21 <■ Витаминные препараты С- 495

авитаминозе А может привести к ее размягчению и некрозу (кератомаляции¹). В тяжелых случаях это может быть причиной полной слепоты. Кроме того, иног­да наблюдается поражение верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.

Химические структуры некоторых ретиноидов

СН₂ОН

СООН

Ретинол (транс-)

Третиноин (транс-)

Изотретиноин СООН (Ч^ис")

СООС₂Н₅

Этретинат

Нарушение кожных и слизистых барьеров при недостаточности витамина А облегчает инфицирование организма, развитие воспалительных процессов. За­живление ран, их грануляция и эпителизация замедляются. Авитаминоз А может приводить к развитию гипохромной анемии.

Повышение резистентности организма к инфекциям, очевидно, связано со стимулирующим влиянием витамина А на иммунитет. Не исключено, что последнее может иметь благоприятное значение в профилактике возникновения опухоле­вых процессов.

Всасывается витамин А главным образом в тонкой кишке. Для его дисперги­рования и абсорбции необходимы желчные кислоты. В связи с этим при недоста­точности желчеобразования может развиться гиповитаминоз А. В этих случаях необходимо парентеральное введение препаратов витамина А. После всасывания витамин А по лимфатическим путям попадает в печень, где в значительных коли­чествах депонируется в виде ретинола пальмитата². Выделяющийся в кровь рети­нол в плазме связывается с белками, обеспечивающими его транспорт к тканям. В организме витамин А полностью подвергается химическим превращени­ям. Образующиеся при этом метаболиты и конъюгаты выделяются почками и ки­шечником.

¹ От греч. keras — рог, malacia — размягчение.

¹ От момента поступления в кишечник до депонирования в печени витамин А проходит ряд цик­лов гидролиза — реэстерификации.

496 > ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

¹ Возможен алиментарный гипервитаминоз (например, при поедании печени белого медведя, кита, тюленя, которая содержит очень большое количество витамина А).

² Диффузное утолщение костей.

Каротины, вводимые с продуктами питания, превращаются в витамин А в сли­зистой оболочке кишечника. С этого момента они приобретают биологическую активность.

Применяют препараты витамина А и каротины для лечения и профилактики А-витаминной недостаточности, при некоторых кожных заболеваниях (при на­рушении процесса ороговения), ряде патологических состояний роговицы и сет­чатки, для лечения ожогов, обморожений, при инфекционных заболеваниях, не­которых патологических состояниях желудочно-кишечного тракта. Назначают препараты витамина А внутрь, внутримышечно и местно. Дозируют в миллиграммах и в международных единицах (ME). 1 мг витамина А составляет 3300 ME (1 ME = 0,3 мкг). В качестве препаратов с А-витаминной активностью выпускают разные лекарственные формы: ретинола ацетат и ретинола пальмитат, концент­рат витамина А, препараты рыбьего жира, масло облепиховое (содер­жит каротин, каротиноиды и другие соединения).

Длительное применение витамина А в больших дозах может приводить к раз­витию острого или хронического гипервитаминоза¹. В острых случаях отмечают­ся головная боль, сонливость, тошнота, рвота, светобоязнь, судороги. При хро­ническом гипервитаминозе А появляются кожные поражения (сухость кожи, пигментация), наблюдаются выпадение волос, ломкость ногтей, боли в области костей и суставов, возможны гиперостоз² (особенно у детей), увеличение печени и селезенки, диспепсические явления, головная боль. Лечение гипервитаминоза заключается в отмене витамина А.

В последние два десятилетия большое внимание привлекли метаболиты рети­нола и его синтетические производные. Эту группу веществ называют ретинои-дами. Действуют они на специальные рецепторы, чувствительные к ретиноевой кислоте и расположенные в ядре клетки. Показано, что ретиноиды эффективны при ряде кожных заболеваний — акне (угрях), псориазе, при нарушении процесса кератизации (например, при ихтиозе) и др. Ряд препаратов применяются местно в виде мазей, кремов, лосьонов, гелей, растворов. Одним из них является тре­ти ной н (кислота ретиноевая, весаноид). Его лечебный эффект связан с подавле­нием секреции сальных желез, нормализацией кератинизации, уменьшением вос­паления. Через эпидермис проникает менее 10% препарата, поэтому резорбтивное (токсическое) действие не развивается.

Применяется преимущественно для лечения акне. Учитывая, что в развитии акне принимают участие Propionibacterium acnes, ретиноиды нередко комбиниру­ют с антибиотиками (тетрациклином, эритромицином). Из побочных эффектов при местной аппликации третиноина наблюдаются раздражающее действие (по­краснение), сухость кожи и шелушение.

Для системного действия имеется препарат третиноина весаноид.

При тяжелом течении акне назначают ретиноиды для резорбтивного действия, особенно изотретиноин (роаккутан). Он подавляет функцию сальных желез и уменьшает их размер. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ~ 20%. В значительной степени связывается с белками плазмы крови, t = 10—20 ч. В печени образуются метаболиты и конъюгаты. Изо­третиноин и продукты его превращения выделяются печенью и почками. Вводят изотретиноин внутрь. При местном нанесении он неэффективен.

Глава 21 о Витаминные препараты •'- 497

¹ Ацитретин (неотигазон) выпускается в виде лекарственного препарата.

Вызывает целый ряд побочных эффектов: сухость слизистых оболочек (в том числе и глаз) и кожи, зуд, алопецию, миалгию, артралгию и др.

В эксперименте изотретионин и многие другие ретиноиды оказывают терато­генный эффект. Поэтому, рекомендуя использование препарата женщинам в де­тородном возрасте, необходимо быть уверенным в отсутствии беременности. Кро­ме того, за 1 мес до начала лечения, в течение всего курса и спустя 2 мес после его завершения следует обеспечить 100% контрацепцию. К синтетическим аромати­ческим производным ретинола относится этретинат (тигазон). Он хорошо вса­сывается из пищеварительного тракта. Биодоступность - 50%. По основным свой­ствам препарат сходен с изотретиноином. Обладает высокой липофильностью. Очень длительно задерживается в организме (до 2—3 лет), t ~ 100 дней. В орга­низме из этретината образуется активный метаболит ацитретин¹ (t_|/2 ~ 2 дня). Однако он эстерифицируется и вновь превращается в этретинат. Чаще, чем изо­третионин, вызывает алопецию, шелушение кожи, нарушение функции печени, гиперлипидемию; наиболее угрожающий побочный эффект — тератогенность.

Интерес к ретиноидам связан не только с их успешным применением в дерма­тологической практике. Показано, что эта группа соединений перспективна и в качестве лечебных и профилактических средств при различных опухолевых забо­леваниях. Это касается рака кожи и ее предраковых состояний, ряда гемобласто-зов, а также некоторых солидных опухолей. Однако противобластомная актив­ность ретиноидов требует более тщательного исследования.

Поиск новых более эффективных и безопасных ретиноидов продолжается.

К группе витамина D относят эргокальциферол (витамин D₂) и холекальцифе­рол (витамин D₃).

Большие количества витамина D содержатся в жире печени тунца, трески, пал­туса. Умеренной D-витаминной активностью обладают коровье молоко и желтки яиц. Витамин D₂ и D имеют природные провитамины. Для витамина D₂ это эр-гостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения, а для витами­на D, — 7-дегидрохолестерин, содержащийся в ряде животных тканей, в том чис­ле в коже. При фотоизомеризации провитамины превращаются в соответствующие витамины. В частности, под влиянием ультрафиолетовых лучей в коже из 7-де-гидрохолестерина образуется витамин D.

Витамины группы D являются прогормонами, из которых образуются актив­ные метаболиты, относящиеся к гормонам.

Метаболизм холекальциферола в организме человека включает следующие этапы:

7-Дегидрохолестерин

4- в коже (ультрафиолетовое облучение) Холекальциферол (витамин D₃)

4 в печени