Никотинамид- 3 page

Глава 7 • Снотворные средства v 191

Препараты

никает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравле­ний дозу барбитурата снижают постепенно до полной его отмены. Одновременно проводят симптоматическое лечение и психотерапию.

Ряд снотворных средств относится к алифатическим соединениям. Одним из них является хлоралгидрат. Это первое синтетическое снотворное, использованное в прак­тической медицине. Оказывает выраженный снотворный эффект. Способствует развитию сна продолжительностью до 8 ч. От барбитуратов отличается тем, что практически не нарушает структуру сна. В больших дозах вызывает наркоз. Наркотическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров продолговатого мозга).

Всасывается из кишечника быстро. Свободно проходит через тканевые барьеры. В орга­низме превращается в трихлорэтанол (но свойствам аналогичен хлоралгидрату). Хлорал­гидрат в небольшой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками.

При повторном введении хлоралгидрата к нему развивается привыкание, возможна ле­карственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не возникает.

Применяют препарат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15— 30 мин до сна), седативного или противосудорожного средства.

Хлоралгидрат обладает рядом отрицательных свойств. К ним относится возможное неблагоприятное влияние на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце. Проявля­ются данные токсические эффекты главным образом на фоне патологических изменений этих органов, а также при передозировке. Кроме того, хлоралгидрат оказывает выражен­ное раздражающее действие, поэтому его обычно назначают в сочетании со слизями. Наи­более целесообразно кратковременное применение хлоралгидрата (1—3 дня).

Применяют снотворные средства достаточно широко. При назначении этих препаратов следует учитывать возможность развития привыкания к ним и лекар­ственной зависимости. Поэтому целесообразно назначать их в минимальной эф­фективной дозе и не дольше 1 мес либо делать интервалы между приемами 2—3 дня. Необходимо ориентировать пациентов в способности препаратов вызывать последействие, что может отрицательно влиять на их профессиональную деятель­ность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими лекарственными ве­ществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение фармакокине-тики снотворных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты следует постепенно, чтобы не развился синдром «отдачи» (а при физической ле­карственной зависимости — абстинентный синдром).

Несмотря на значительное число снотворных средств, создание новых, более совершенных препаратов, способствующих нормализации сна, по-прежнему оста­ется одной из важных задач фармакологии. Необходимо, чтобы наряду с высокой активностью, отсутствием побочных эффектов и большой терапевтической широ­той новые снотворные средства не приводили бы к нарушению соотношения фаз сна, не вызывали кумуляции, привыкания и лекарственной зависимости.

192 <. ФАРМАКОЛОГИЯ ■■> Частная фармакология

¹ Хроническими болями страдают 8-30% взрослого населения.

² От лат. посео - повреждаю.

' К ним относятся ядра среднего мозга (околоводопроводное серое вещество — periaqueductal gray), продолговатого мозга (большое ядро шва — nucleus raphe magnus; большеклеточное, гигантоклеточ-ное, парагигантоклеточное и латеральное ретикулярные ядра — nuclei reticulares magnocellularis, gigantoeellularis et lateralis; голубое пятно — locus coeruleus) и др.

Глава 8

БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

Причиной острых и хронических болевых ощущений могут быть как органи­ческие, так и психогенные нарушения. Боль возникает при повреждающих воз­действиях на кожу, слизистые оболочки, связки, мышцы, суставы, внутренние органы. Нередко боль обусловлена нарушением функции самой нервной систе­мы. Это так называемые нейропатические боли, связанные с прямой травмой периферических нервов или мозговой ткани, с ишемией, инфекцией, разраста­нием опухолей и т.д.

С учетом очень большой распространенности патологических процессов, со­провождающихся болями¹, которые могут сохраняться месяцами и годами, зна­чимость болеутоляющих средств трудно переоценить. Устранение или облегче­ние боли анальгетиками улучшает физическое и психическое состояние пациента, что благоприятно сказывается на его профессиональной и социальной жизни.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы»². Они представляют собой окончания древо­видно-разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический про­цесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещества, которые, воздей­ствуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения (брадикинин, ги­стамин, серотонин, ионы калия и др.). Простагландины (например, Е₂) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.

Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С- и А_в-волокнам и поступают в задние рога спинного мозга (рис. 8.1). Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по ряду путей. Один из них — восходящие аффе­рентные тракты. Они проводят возбуждение к вышележащим отделам — ретику­лярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур при­водит к восприятию и оценке боли с последующими поведенческими и вегета­тивными реакциями. Второй путь — передача импульсов на мотонейроны спин­ного мозга, что проявляется двигательным рефлексом. Третий путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется ад-ренергическая (симпатическая) иннервация.

Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Последняя представлена комп­лексом структур³, оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу бо­левых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны. На­пример, показано, что электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества или парагигантоклеточного ретикулярного ядра либо микроинъекция в

Глава 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства ❖ 193

Кора

большого мозга

Лимбическая система

Таламус

Гипоталамус

Продолговатый мозг

Ноцицепторы

Восходящие

афферентные

пути

Спинной мозг

- Скелетная мышца

-Кровеносный сосуд

Рис. 8.1. Пути проведения боли.

HP - ноцицептивное раздражение; Серот. - серотонинергические волокна; Норадр. - норадре-нергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; минус - тормозной эффект." 1 - околоводопроводное серое вещество; 2 - большое ядро шва; 3 - голубое пятно; 4 - боль-шеклеточное ретикулярное ядро; 5 - гигантоклеточное ретикулярное ядро; 6 - парагиганток-леточное ядро.

них энкефалинов вызывает снижение болевой чувствительности. Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических и, оче­видно, пептидергических (энкефалинергических и др.) нейронов.

194 -с- ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Таблица 8.1. Типы опиоидных рецепторов: эндогенные лиганды, локализация, эффекты

' Комитетом Международного союза фармакологов предложена новая номенклатура опиоидных ре­цепторов: ОР, (6), ОР₂ (к) и ОР₃ (ц).

Выделен и ряд подтипов опиоидных рецепторов, имеющих определенную функ­циональную значимость. Так, супраспинальную анальгезию связывают с р,-, к₃-, 5,- и 5₂-подтипами, а спинальную — с р₂-, 5₂-и к,-подтипами.

¹ Algesis (греч.) — ощущение боли.

² ORLI — опиоидоподобный рецептор (opioid receptor like protein). Его обозначают также N/OFQ (nociceptin/orfanin FQ) рецептор или ОР₄.

³ О ваниллоидных (капсаициновых) рецепторах и их лигандах см. на с. 165.

Следует учитывать и наличие значительного числа различных эндогенных пеп­тидов, в том числе с анальгетической активностью (энкефалины, fi-эндорфин, динорфины, эндоморфины), а также альгетическими¹ свойствами (например, суб­станция Р). Последние вызывают или усиливают болевые ощущения. Кроме того, недавно выделен эндогенный пептид, названный ноцицептином. Он специфически взаимодействует со специальными рецепторами, отличающимися от опиоидных рецепторов², и принимает участие в регуляции ноцицепции. Обладают антино-цицептивным действием. В тканях мозга образуются и многие другие биологи­чески активные вещества, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи болевых стимулов³. В качестве последних выступают и не­которые нейрогормоны.

Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со спе­цифическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли. Выявлено несколько типов опиоидных рецепторов, различающихся по чувствительности к эндогенным и синтетическим опиоидам.

С возбуждением каждого типа рецепторов связывают определенные физиоло­гические эффекты (табл. 8.1).

Глава 8 Болеутоляющие (анальгезирующие) средства -С- 195

¹ Происхождение термина «анальгетик» см. в главе 5.

Таким образом, в организме функционирует сложная нейрогуморальная анти-ноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выражен­ном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения приходит­ся подавлять с помощью болеутоляющих средств.

Анальгетики¹ — препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознание и не угнета­ют другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствую­щих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

1. Агониеты

2. Агонисты-антагонисты и частичные агониеты

Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

1. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные параами-нофенола)

2. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

II. Средства преимущественно периферического действия

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона и др.; см. в главе 24 в разделе «Нестероидные проти­вовоспалительные средства»). В этой главе будут рассмотрены анальгетики, действующие преимущественно на ЦНС.

8.1. ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков и их антагонистов обус­ловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Исходя из принципа взаимодействия анальгетиков этой группы с опиоидны­ми рецепторами, их можно представить в виде следующих групп.

Агониеты

Морфин Промедол Фентанил Суфентанил Агонисты-антагонисты и частичные агониеты Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин

Многие опиоидные анальгетики относятся к первой группе веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и агонисты-антагонисты, если у них до­минируют свойства агонистов (например, пентазоцин), а также частичные аго­ниеты. В связи с тем, что эти анальгетики взаимодействуют с опиоидными ре­цепторами, их называют опиоидами.

Опиоидные анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К группе опиоидных анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

196 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология Агониеты опиоидных рецепторов

Широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид¹ мор­фин. Выделяют его из опия², который является застывшим млечным соком, вы­текающим из надрезов головок снотворного мака — Papaver somniferum (рис. 8.2). В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.

По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производным фе-нантрена, другие — к производным изохинолина.

Фенантрен

Изохинолин

Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основ- J ном угнетающее действие на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое), а для ал­калоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) — прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

В настоящем разделе из алкалоидов опия будет рассмотрен только морфин как типичный представитель опиоидных (наркотических) анальгетиков.

Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает I достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зре­ние) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия мор­фина выяснен не полностью. Тем не менее есть все основания считать, что он складыва­ется из следующих основных компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной пе­редачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее³.

Механизм болеутоляющего действия морфи­на обусловлен его взаимодействием с опиоид­ными рецепторами (р > к» 8), агонистом ко­торых он является. Стимуляция морфином опиоидных рецепторов проявляется актива­цией эндогенной антиноцицептивной систе­мы и нарушением межнейронной передачи Рис. 8.2. Снотворный мак - Papaver ^KJ

somniferum L. (содержит алкалоиды болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. морфин, кодеин, папаверин и др.). Так, существенное значение имеет прямое

' Значение термина «алкалоид» см в разделе 1.3.

² От греч. opos — сок. Получают опий вручную, надрезая незрелые маковые головки и затем соби­рая высохший на воздухе млечный сок.

³ За последние годы появились данные о наличии у опиоидов периферического компонента аналь-гетического действия. Так, было показано, что в эксперименте в условиях воспаления опиоиды сни­жают болевую чувствительность к механическому воздействию. Очевидно, опиоидергические про­цессы принимают участие в модуляции боли в воспаленных тканях.

Глава 8 ❖ Болеутоляющие (анальгезирующие) средства ❖ 197

В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841). В 1806 г. выделил из снотворного мака ал­калоид морфин. Это был первый алкало­ид, полученный в очищенном виде.

угнетающее влияние морфина на спиналь-ные нейроны. При этом происходит нару­шение межнейронной передачи возбуж­дения на уровне задних рогов спинного мозга. Важно также действие морфина на супраспинальные ядра, участвующие в нисходящем контроле активности нейро­нов задних рогов спинного мозга. В экс­перименте показано, что введение мор­фина в некоторые из этих ядер (например, в околоводопроводное серое вещество, в ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает аналь­гезию. Важность нисходящей системы до­казывается также тем, что разрушение боль­шого ядра шва в значительной степени снижает анальгетическое действие мор­фина. Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых импульсов в спинном мозге с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны склады-

вается из усиления нисходящих тормозных влияний и прямого угнетающего дей­ствия на межнейронную передачу в спинном мозге. Эти виды действия локализу­ются как на постсинаптических нейронах, так и на уровне пресинаптических окончаний. В последнем случае морфин, стимулируя пресинаптические опиоид­ные рецепторы окончаний первичных афферентов, уменьшает высвобождение ме­диаторов (например, глутамата, субстанции Р), принимающих участие в передаче ноцицептивных стимулов. Торможение постсинаптических нейронов обусловле­но их гиперполяризацией (за счет активации постсинаптических К⁺-каналов). Нарушение морфином межнейронной передачи в спинном мозге снижает интен­сивность импульсации, поступающей в восходящие афферентные пути, а также уменьшает двигательные и вегетативные реакции (рис. 8.3).

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но также с успокаива­ющим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и веге­тативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект пла­цебо при некоторых болях достигает 35—40%.

Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на ней­роны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную фор­мацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и гипоталамус. Например, известно, что морфин угнетает реакцию активации коры головного мозга (подавляет десинхронизацию ЭЭГ на внешние раздражения), а также реак­цию лимбической системы и гипоталамуса на афферентные импульсы.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина — вызывае­мое им состояние эйфории¹, которая заключается в повышенном настроении,

¹ От греч. ей — хорошо, phero — переношу.

198 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Рис. 8.3. Возможные точки приложения действия морфина.

Анальгетический эффект морфина обусловлен его стимулирующим влиянием на опиоидные рецепторы на разных уровнях ЦНС.

1 - влияние на пресинаптические рецепторы первичных афферентов (приводит к снижению высвобождения медиаторов, например субстанции Р, глутамата); 2 - влияние на постсинапти­ческие рецепторы нейронов заднего рога спинного мозга, приводящее к угнетению их актив­ности; 3,4 - активация антиноцицептивной системы среднего и продолговатого мозга (цент­ральное серое вещество, ядра шва) усиливает нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга; 5 - угнетение межнейронной передачи бо­левых импульсов на уровне таламуса; 6 - при воспалении снижение чувствительности оконча­ний афферентных нервов. PAG - околоводопроводное серое вещество; LC - голубое пятно; NRM - большое ядро шва; НА - адренергические волокна; Энк. - энкефалин-ергические волокна; Се-рот. - серотонинергические волокна; минус - тормозное влияние.

Глава 8 ■> Болеутоляющие (анальгезирующие) средства -с- 199

¹ От греч. dys — отрицание, phero — переношу.

² Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь греческого бога сно­видений Морфея).

ощущении душевного комфорта, положительном восприятии окружающей об­становки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности. Особенно выражена эйфория при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицатель­ные эмоции (дисфория¹).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна². Сон, вызванный морфином, обычно по­верхностный и легко прерывается внешними раздражителями.

Одним из проявлений центрального действия морфина служит снижение тем­пературы тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции, расположенного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введе­нии больших доз морфина. Вместе с тем морфин может оказывать стимулирую­щее влияние па определенные центры гипоталамуса. В частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и уменьше­нию диуреза.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением цент­ров глазодвигательного нерва. Последнее является, по-видимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на вышележащие отделы ЦНС. Та­кое предположение основывается на том, что у декортицированных собак мор­фин не вызывает миоза.

Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг, и в первую очередь на центр дыхания. Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к угле­кислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный ды­хательный ритм, возможно периодическое дыхание (при токсических дозах веще­ства). При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выра­женной противокашлевой активностью.

На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в час­ти случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположен­ной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты (см. рис. 15.3). Центр блуж­дающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает бра-дикардия. Насосудодвигательный центр практически не влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах — угнетаются.

Таким образом, влияние морфина на ЦНС довольно разнообразно (табл. 8.2).

Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиоидные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия изохинолино-вого ряда (например, папаверина) морфин стимулирует гладкие мышцы, повы­шая их тонус.

200 <■ ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способствующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение желчи. Все это за­медляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более ин­тенсивное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер пе-ченочно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение панкреатического сока.

Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он так­же тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что может быть связано как с его действием на опиоидные рецепторы мыши, так и с высво­бождением гистамина.

Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет.

В терапевтических дозах он, как правило, не изменяет уровень артериального давления. При увеличении дозы может вызывать небольшую гипотензию, кото­рую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного центра и высвобождения гистамина. На фоне действия морфина может развиться орто-статическая гипотензия.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того, значительная его часть инактивируется в печени при первом про­

Глава 8 Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства <- 201

хождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта препарат обычно вводят парентерально. Длительность анальгезируюшего действия морфина 4—6 ч. Определяется она довольно быстрой биотрансформацией мор­фина в печени и выведением его из организма¹. Через гематоэнцефалический ба­рьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1% от введенной дозы). Морфин в неизмененном виде (10%) и его конъюгаты (90%) выделяются преимущественно почками и в небольшом количестве (7—10%) — желудочно-ки­шечным трактом, куда попадают с желчью.

В качестве одного из заменителей морфина иногда используют ом но по н (панто­пон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия как фенантреново-го (морфин, кодеин, тебаин), так и изохинолинового (папаверин, наркотин) ряда. Фар-макодинамика омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус глад­ких мышц.

Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие син­тетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из них приве­дены ниже.

К числу таких анальгетиков относятся производные пиперидина, имеющие аналогичный с морфином спектр рецепторного действия (р>к «8; табл. 8.3). Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда является промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей активности он уступает морфину в 2—4 раза². Продолжительность действия 3— 4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин. Несколько меньше угнетает центр дыхания.

Промедол (и сходный с ним по структуре и действию анальгетик меперидин) в организме подвергаются биотрансформации с образованием нейротоксичного N-деметилированного метаболита. Последний стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период «полужизни» (t|, ⁼ 15—20 ч). Поэтому промедол (и меперидин) рекомен­дуется применять только кратковременно (до 48 ч).