Никотинамид- 4 page

Химические структуры некоторых опиоидных анальгетиков и их антагонистов

Опиоидные анальгетики

Средство растительного происхождения

n—СН₃ • НС1-ЗН₂0

Морфина гидрохлорид

¹ Выделен метаболит морфин-6-глюкуронид. Он активнее морфина и действует несколько про­должительнее.

² Для получения необходимого эффекта промедол применяют в больших дозах, чем морфин.

202 -> ФАРМАКОЛОГИЯ v- Частная фармакология

Синтетические средства

Антагонист опиоидных анальгетиков

N —СН₂ —СН = СН₂

• HCI

Налоксона

Таблица 8.3. Влияние опиоидов на разные типы рецепторов

¹ Данные разных авторов по этой группе опиоидов разноречивы.

Примечание. Плюс — агониеты; плюс в скобках — частичные агониеты; минус — анта­гонисты.

Глава 8 с> Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства < 203

¹ Назначают фентанил в дозах, которые в 100 раз и более меньше дозы морфина.

² Иеиролептанальгезия является особой разновидностью общего обезболивания. Достигается она комбинированным применением антипсихотических средств (нейролептиков), например дропери-дола (см. главу II; 11.1), и активного опиоидного анальгетика (группы фентанила).При этом ан­типсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Действуют оба препарата быстро и кратковременно. Это облегчает введение в нейро-лептанальгезию и выход из нее. Если к средствам для нейролептанальгезии добавляют азота закись, такой способ обшей анестезии называется нейролептанестезией. Кроме того, одним из видов общего обезболивания, используемого при проведении хирургических операций, является так называемая сба­лансированная анестезия. Имеется в виду комбинированное применение барбитурата ультракороткого действия, опиоидного анальгетика, антидеполяризующего миорелаксанта и азота закиси.

Тонус гладкомышечных органов снижает (мочеточники, бронхи) либо повы­шает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину. В небольшой степени усиливает сократительную активность миомет­рия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.

Другой представитель производных пиперидина — фентанил (сентонил) — обладает очень высокой анальгетической активностью. По экспериментальным дан­ным, полученным разными методами исследования, он превосходит по активнос­ти морфин в 100—400 раз¹. Отличительной особенностью фентанила является крат­ковременность вызываемого им обезболивания (20—30 мин при внутривенном введении). Эффект развивается через 1—3 мин. Фентанил вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Он повышает тонус скелетных мышц, в том числе мышц грудной клетки. Пос­леднее ухудшает легочную вентиляцию и затрудняет проведение искусственного или вспомогательного дыхания. Для снижения тонуса мышц обычно применяют антидеполяризующие курареподобные средства. Нередко возникает брадикардия (устраняется атропином). Метаболизируется он в печени. Однако прекращение эффекта связано главным образом с перераспределением фентанила в организме (происходит снижение концентрации фентанила в ЦНС за счет повышения его содержания в периферических тканях).

Синтезированы еще более активные аналоги фентанила — суфентан ила цит­рат и алфентанил. По фармакологическим свойствам, включая побочные эф­фекты, оба препарата в основном сходны с фентанилом. Однако при паренте­ральном введении их действие наступает еще быстрее, чем у фентанила. По продолжительности анальгезии и «периоду полужизни» (t_l/2) их можно располо­жить в следующем порядке: фентанил (t_1/2 = 3,6 ч) > суфентанил (t_|/2 = 2,7 ч) > алфентанил (t_|/2= 1,3 ч). Прекращение эффекта также происходит быстрее у су-фентанила и алфентанила. В отличие от фентанила и суфентанила для алфента-нила более типичен гипотензивный эффект.

Следует учитывать, что продолжительность эффекта фентанила и его анало­гов зависит от возраста пациента (она больше у пожилых людей) и от функции печени (эффект значительно возрастает при циррозе печени).

Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привыкание (включая перекрестное) и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Применяют опиоидные анальгетики при стойких болях, связанных с травма­ми, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опу­холями и др. У многих из этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком дропе-ридолом (оба вещества входят в состав препарата таламонал; синоним — инно-вар) для нейролептанальгезии².

204 <; ФАРМАКОЛОГИЯ ■:> Частная фармакология

Таблица 8.4. Сравнительная характеристика опиоидных анальгетиков

Примечание. Количеством плюсов обозначена выраженность эффекта; ± — маловы-раженный эффект.

Широко используют опиоидные анальгетики для премедикации перед прове­дением хирургических вмешательств. Вводят морфин и при местном обезболива­нии, так как он усиливает действие местных анестетиков.

Последние годы успешно используется трансдермальная система фентанила для лечения хронических болей (пластыри с фентанилом наносят накожно через каждые 72 ч).

При применении опиоидных анальгетиков (например, промедола) для обез­боливания родов следует учитывать, что все они проникают через плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода. Если, несмотря на предос­торожности, у новорожденного возникла асфиксия, в пупочную вену вводят ан­тагонист опиоидных анальгетиков налоксон.

При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а так­же при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечных ко­ликах более показано применение промедола и омнопона, так как они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти препараты в указан­ных случаях целесообразно вводить в сочетании с м-холиноблокаторами (напри­мер, с атропином) или спазмолитиками миотропного действия (типа папавери­на). Иногда опиоидные анальгетики назначают при сильном кашле, а также при одышке, связанной с недостаточностью левого желудочка сердца.

Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, брадикардия, запор и др. Препараты следует с осторожностью применять у больных с дыхательной недоста­точностью, при нарушенной функции печени. Они противопоказаны детям до 3 лет и в старческом возрасте (вследствие угнетающего действия на центр дыхания).

Агонисты-антагонисты и частичные агониеты опиоидных рецепторов

Агонисты-антагонисты неодинаково действуют на разные типы опиоидных ре­цепторов: одни типы рецепторов стимулируют (агонистическое действие), дру­гие блокируют (антагонистическое действие). К числу таких препаратов относятся пентазоцин, буторфанол, налбуфин (см. табл. 8.3 и 8.4).

Глава 8 -о Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства > 205

¹ Различия в анальгетической активности проявляются разными дозами препаратов. Однако для практики более важна аналыетическая эффективность веществ при использовании их в терапевти­ческих дозах. Оказывается, что последняя практически однотипна для всех опиоидных анальгети­ков, приведенных в табл. 8.4.

Первым препаратом этого типа, внедренным в медицинскую практику, был пентазоцин (лсксир, фортрал). По сравнению с фенантреновыми производны­ми в структуре пентазоцина отсутствует один из циклов. Препарат является аго­нистом 6- и к-рецепторов и антагонистом ц-рецепторов. Он уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно невелик (по срав­нению с опиоидными анальгетиками агонистами) риск возникновения лекар­ственной зависимости (не вызывает эйфорию; может вызывать дисфорию). Он несколько меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже раз­вивается запор. Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии; возрастает центральное венозное давление, что приводит к увеличению пред-нагрузки на сердце. Повышает работу сердца. В связи с этими гемодинамически-ми эффектами пентазоцин не следует применять при инфаркте миокарда. Из же­лудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Пентазоцин является также антагонистом опиоидных анальгетиков агонистов, однако это его действие выра­жено слабо. Проявляется антагонизм, в частности, в том, что при введении пен­тазоцина лицам с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам аго-нистам у них развивается абстинентный синдром.

К агонистам-антагонистам относятся также буторфанол (морадол, стадол) и налбуфин (нубаин).

Буторфанол по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Явля­ется агонистом к-рецепторов и слабым антагонистом u-рецепторов. Активнее морфина в 3—5 раз. Аналогично пентазоцину повышает давление в легочной ар­терии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуется применять при инфаркте миокарда. Дыхание угнетает в меньшей степени, чем морфин. Ле­карственную зависимость вызывает реже морфина. Вводят внутривенно или внут­римышечно, иногда интрапазально (через 3—4 ч).

Налбуфин является агонистом к-рецепторов и слабым антагонистом ц-рецеп­торов. По активности примерно соответствует морфину. Фармакокинетика сход­на с таковой морфина. На гемодинамику практически не влияет. Лекарственную зависимость вызывает редко (примерно с такой же частотой, как пентазоцин). Вводят парентерально через 3—6 ч.

Бупренорфин (бупренекс) является частичным агонистом ц-рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 20—60' раз и действует более продолжительно (медленно диссоциирует из связи с опиоидными рецепторами). Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Меньше, чем морфин, влияет на желудочно-кишечный тракт. Не повышает давление в желчном пузыре и протоке поджелудочной железы. В меньшей степени задерживает продвижение химуса по кишечнику. Из желудочно-кишечного тракта всасывается относительно хорошо (см. табл. 8.5). Основная часть неизмененного препарата выделяется кишечником, метаболиты - почками. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстинен­ция протекает менее тягостно, чем у морфина.

Вводят парентерально и сублингвально (через 6 ч). При сублингвальном пути введения биодоступность соответствует примерно 50%.

206 > ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Таблица 8.5. Фармакокинетика некоторых анальгетиков центрального действия

Примечание: и/н — интраназально, в/в — внутривенно, в/м — внутримышечно, п/к -подкожно, вн — внутрь

Лечение острых отравлений опиоидными анальгетиками сводится к следую­щему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а также ввести ад­сорбирующие средства и солевые слабительные. Это особенно важно в случае эн-терального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют специфический анта­гонист опиоидных анальгетиков налоксон (наркан), блокирующий все ти­пы опиоидных рецепторов. Свойствами агониста опиоидных рецепторов налок­сон не обладает. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство дру­гих эффектов опиоидных анальгетиков, в том числе и агонистов-антагонистов. При передозировке бупренорфина налоксон значительно менее эффективен. При введении внутрь препарат всасывается, но большая его часть разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышеч­но. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2—4 ч.

Для внутривенного введения создан и длительно действующий (10 ч) антаго­нист налмефен.

При остром отравлении опиоидными анальгетиками может возникнуть необ­ходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением температуры тела та­ких пациентов следует держать в тепле. Если смерть при отравлении опиоидами, которые в основном метаболизируются в организме, например морфином, не на­

Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков при­водит к острому отравлению. Проявляется оно оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный объем дыхания прогрессирующе падает. Появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Одним из диагностических признаков острого отравления морфином и подобными ему веществами является резкий миоз (однако при выраженной гипоксии зрачки рас­ширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Глава 8 <> Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства ■> 207

¹ Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.

ступила в первые 6—12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время большая часть введенного препарата инактивируется.

Налтрсксон также является универсальным антагонистом опиоидных аналь­гетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24—48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе ле­чения опиоидных наркоманий.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая¹), являюща­яся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясня­ется способностью опиоидных анальгетиков вызывать эйфорию. При этом уст­раняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уве­ренность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привы­кание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более вы­сокие дозы соответствующих веществ.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависи­мость, приводит к явлениям лишения (абстиненции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного ис­хода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекарственной зависимости пациенту вводят налоксон (а также пентазоцин).

Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и фи­зическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются ис­худание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение лекарственной зависимости к опиоидным анальгетикам — задача очень сложная. Необходимо длительное лечение в стационаре. Постепенно сни­жают дозу и частоту введения опиоидного анальгетика. Вводят опиоидные аналь­гетики длительного действия с более медленным прекращением эффекта (под­робнее см. в учебниках и руководствах по наркологии и психиатрии). Однако радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случа­ев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.

8.2. НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффек­тивных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем раз­деле выделены 2 группы веществ. Первая — это неопиоидные препараты, кото­рые в основном применяют в качестве болеутоляющих вешеств (ненаркотические

208 ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

' Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, па-надеин, цитрамон-П и др.).

анальгетики центрального действия). Вторая группа представлена разнообразны­ми лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психо­тропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.

I. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)

В этом разделе будет представлено производное парааминофенола — параце­тамол — как неопиоидный анальгетик центрального действия.

П арацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган)', являющий­ся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном при­менении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токси­ческое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальге­тиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Выс­казывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3-го типа (ЦОГ-3) в ЦНС, где и происходит сни­жение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез про-стагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препа­рата противовоспалительного действия.

Однако эта точка зрения, несмотря на свою привлекательность, не является общепризнанной. Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального фермента ЦОГ-3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее избира­тельного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме действия парацетамола остается открытым.

По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол при­мерно соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плаз­ме крови определяется через 30—60 мин. t_l/2 = 1—3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени. Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и неизмененный парацетамол выделя­ются почками.

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные

Глава 8 Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства <■■ 209

аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрега­цию тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ-1). Основной недостаток параце­тамола — небольшая терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего в 2—3 раза. При остром отравлении пара­цетамолом возможны серьезные поражения печени и почек. Связаны они с на­коплением токсичного метаболита — N-ацетил-п-бензохинонимина (схема 8.1). При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъ­югации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клет­ками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24—48 ч после отравления). Лечение острых отравлений параце­тамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетил цистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетил цистеи на и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили не­обратимые изменения клеток.

Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве бо­леутоляющего и жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р-450, в связи с чем преобладает сульфатный путь биотрансформации парацетамола. При этом токсичные метаболиты не образуются.

Схема 8.1. Основные пути биотрансформации парацетамола и направленность действия его антидотов при остром отравлении препаратом

Парацетамол + глюкуронид

Парацетамол + сульфат

Цитохром Р-450

N-ацетил-п-бензохинонимин (токсичный метаболит)

при недостатке глутатиона (при токсических дозах парацетамола)

' АЦЕТИЛЦИСТЕИН: •'•) ^ I МЕТИОНИН I

Метаболит + глутатион

Гепатотоксическое и иефротоксическое действие

Нетоксичное соединение

1,2, 4 — пути конъюгации ©— активирующее влияние

210 ФАРМАКОЛОГИЯ <- Частная фармакология

' Агонист ГАМК_в-рецепторов.

² Агонист ГАМ К_А-рецепторов. По химической структуре представляет собой 4,5,6,7-тетрагидро-изоксазоло(5,4-с)-пиридин-3-ол.

II. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточ­но выраженной анальгетической активностью. Одним из таких препаратов явля­ется ауадреномиметик клофелин, применяемый в качестве антигипертензив-ного средства (см. главу 14; 14.4). В экспериментах па животных было показано, что по анальгетической активности он превосходит морфин. Анальгетический эф­фект клофелина связан с его влиянием на сегментарном и отчасти на супрасег-ментарном уровнях и проявляется в основном при участии а₂-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. Дыхание не угне­тает. Лекарственной зависимости не вызывает.

Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эффектив­ность клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при бо­лях, связанных с опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитируется его седа-тивным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.

Анальгетическая активность выражена также у трициклических антидепрессан­тов амитриптилинаи имизина (см. главу 11; 11.2). Очевидно, механизм иханаль-гетического действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и нор­адреналина в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. Указанные антидепрессанты эффективны главным образом при хронических болях. Однако в сочетании с некоторыми анти-психотическими средствами (например, фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетической невралгией, и при фантомных болях.

Болеутоляющее действие характерно для азота закиси, применяемой для ингаляционного наркоза. Эффект проявляется в субнаркотических концентра­циях и может быть использован для купирования сильных болей в течение не­скольких часов (см. главу 5; 5.1.2).

Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое произ­водное кетамин (см. главу 5; 5.2), применяемый для общего обезболивания (для так называемой диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антаго­нистом глутаматных NМDA-рецепторов.

Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые Н,-рецепторы, также присущи анальгетические свойства (например, димедролу). Не исключено, что гистаминергическая система принимает участие в централь­ной регуляции проведения и восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.