Никотинамид- 5 page

Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы, — карбамазепин, натрия вальп-роат, дифенин, ламотриджин, габапентин и др. (см. главу 9). Применяют их при хронических болях. В частности, карбамазепин понижает болевые ощу­щения при невралгии тройничного нерва. Габапентин оказался эффективным при нейропатических болях (при диабетической нейропатии, постгерпетической и тригеминальной невралгии, мигрени).

Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК-рецеп-торов (баклофен¹, ТН1Р²).

Глава 8 Болеутоляющие (анальгезируюшие) средства 211

Анальгетические свойства отмечены также у соматостатина и кальцито-нина.

Естественно, что поиск высокоэффективных неопиоидных анальгетиков цен­трального действия с минимальными побочными эффектами и лишенных нар­когенной активности представляет особенно большой интерес для практичес­кой медицины.

8.3. АНАЛЬГЕТИКИ СО СМЕШАННЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ (ОПИОИДНЫЙ + НЕОПИОИДНЫЙ)

К этой группе веществ относится трамадол (трамал). Он взаимодействует с опиоидными рецепторами, а также влияет на моноаминергическую систему, уча­ствующую в регуляции проведения болевых стимулов. Аффинитет к опиоидным рецепторам значительно меньше, чем у морфина. Неопиоидный компонент аналь­гезии, очевидно, связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и нор­адреналина. Одним из проявлений этого эффекта служит усиление спинальных тормозных серотонинергических и адренергических влияний на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов.

Трамадол в 5—10 раз менее активен, чем морфин, однако по анальгетической эффективности при применении в средних терапевтических дозах сопоставим с агонистами опиоидных рецепторов. Мало влияет на дыхание и функции пищева­рительного тракта. Наркогенный потенциал у него значительно меньше, чем у агонистов опиоидных рецепторов.

Хорошо всасывается из кишечника (см. табл. 8.5). Продолжительность дей­ствия сходна с таковой морфина. Метаболизируется в печени. Метаболит О-дез-метилтрамадол в 2—4 раза активнее трамадола. Выводятся трамадол и его метабо­литы почками.

Препарат применяется при средних и сильных по интенсивности хроничес­ких и острых болях. Вводят внутрь, ректально и внутривенно 4 раза в сутки.

Из побочных эффектов возможны головная боль, головокружение, затормо­женность, снижение скорости двигательных реакций, усиление потоотделения, гипотензия, тахикардия, сухость во рту, запор, боли в области живота, кожные высыпания; при введении в больших дозах иногда возникают судороги.

Слабым антидотом трамадола является налоксон.

Препараты

212 <- ФАРМАКОЛОГИЯ <- Частная фармакология

Продолжение табл.

Глава 9

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или умень­шения (по интенсивности и частоте) судорог или соответствующих им эквива­лентов (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные расстрой­ства и др.), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии.

Механизм действия таких препаратов не совсем ясен, так как в большинстве случаев неизвестна этиология эпилепсии. По-видимому, одна из возможностей заключается в снижении веществами возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Однако, у многих противоэпилептических средств преобладает их угнета­ющее влияние на распространение патологической импульсации.

Наиболее вероятно, что первичные реакции, лежащие в основе противоэпи-лептического действия веществ, возникают на уровне нейрональных мембран. Имеются данные о том, что одни противоэпилептические средства блокируют натриевые каналы (дифенин, карбамазепин), а другие активируют ГАМК-сис-тему (фенобарбитал, бензодиазепины, натрия вальпроат). Кроме того, пока­зано, что блокирование кальциевых каналов Т-типа также является одним из механизмов понижения судорожной активности. Возможно, что по такому прин­ципу действуют этосуксимид, триметин и частично натрия вальпроат. При­влекают внимание и вещества, подавляющие стимулирующее влияние глутамат-ергической системы. В качестве противосудорожных средств представляют ин­терес блокаторы разных подтипов глутаматных рецепторов (топирамат), а так­же вещества, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний (например, ламотриджин). Каждая из этих групп характеризуется определенным спектром противоэпилептичеекого действия. В экспериментах показано, что под влиянием противоэпилептических препаратов происходят увеличение рефрактерного периода, снижение лабильности, уменьшение не­которых следовых реакций и в целом угнетение межнейронной передачи возбуж-

Глава 9 Противоэпилептические средства 213

I. Генерализованные формы эпилепсии

Большие судорожные припадки (grand mal; тонико-клонические судороги) Натрия вальпроат Ламотриджин Дифении Топирамат

Карбамазепин Фенобарбитал Гексамидин

Эпилептический статус

Диазепам Клопазепам Дифенин-натрий

Лоразепам Фенобарбитал-натрий Средства для наркоза

¹ От франц. grand - большой, mal — болезнь; генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС. Длительные приступы или приступы, следующие один за другим с малыми интервалами, обозначают термином «эпилептический статус».

² От франц. petit — малый, небольшой; характеризуются очень кратковременной утратой созна­ния. Одновременно могут наблюдаться подергивания мышц лица и других групп мышц, а также про­чие симптомы.

^J Проявляется кратковременными судорожными подергиваниями мышц без утраты сознания.

" В основном проявляются приступами расстройств поведения, неосознанными немотивирован­ными поступками, о которых больной не помнит. Приступы часто сопровождаются сумеречным со­знанием и автоматизмами. Судороги при этой форме не возникают. При сложной фокальной эпи­лепсии во время приступа нарушается сознание.

дения и ограничение распространения импульсации, генерируемой эпилепто-генным очагом.

Угнетение противоэпилептическими веществами межнейронпой передачи воз­буждения может быть связано как с подавлением процесса возбуждения нейро­нов, так и с усилением тормозных влияний, в том числе обусловленных стимуля­цией тормозных нейронов.

Существует несколько судорожных и бессудорожных форм эпилепсии, каж­дая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной и опреде­ленными изменениями на ЭЭГ (последнее имеет особенно большое диагности­ческое значение). Так, выделяют большие судорожные припадки (grand mal¹), малые приступы эпилепсии (petit mal²), миоклонус-эпилепсию³, фокальную (пар­циальную) эпилепсию⁴ и др.

Лечение каждой из форм эпилепсии проводят определенными противоэпи-лептическими средствами.

К противоэпилептическим средствам предъявляется ряд требований. Прежде всего эти средства, применяемые в основном для профилактики приступов эпи­лепсии, должны обладать высокой активностью и большой продолжительностью действия. Хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта — одно из необходимых свойств таких препаратов. Желательно, чтобы они были эффектив­ны при разных формах эпилепсии, что особенно важно при лечении смешанных ее форм. Седативный, снотворный и другие побочные эффекты неаллергической и аллергической природы крайне нежелательны, так как такие вещества принима­ют регулярно в течение многих месяцев и лет. При их использовании не должны возникать кумуляция, привыкание и лекарственная зависимость. Естественно, что для медицинской практики наиболее удобны препараты с малой токсичнос­тью и большой широтой терапевтического действия. К сожалению, современные противоэпилептические средства отвечают лишь некоторым из этих требований.

Классифицируют противоэпилептические средства, обычно исходя из их при­менения при определенных формах эпилепсии:

214 ФАРМАКОЛОГИЯ; Частная фармакология

II. Фокальные (парциальные) формы эпилепсии

Карбамазепин Ламотриджин Клоназепам

Натрия вальпроат Фенобарбитал Топирамат

Дифснин Гсксамидин Габапентин

Тиагабин Вигабатрин

Кроме того, классифицировать противоэпилептические средства можно, ис­ходя из принципов их действия:

I. Средства, блокирующие натриевые каналы

2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации Натрия вальпроат

3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК Вигабатрин

4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК Тиагабин

IV. Средства, понижающие активность глутаматергической системы

/. Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний Ламотриджин

2. Средства, блокирующие глутаматные (АМРА) рецепторы Топирамат

Основные лекарственные средства для предупреждения больших судо­рожных припадков эпилепсии — карбамазепин, дифенин, натрия вальпроат, фенобарбитал, ламотриджин.

Фенобарбитал (люминал) является производным барбитуровой кисло­ты. Оказывает выраженное снотворное действие (см. главу 7; 7.2). Для лечения эпилепсии его используют в субгипнотических дозах. Механизм действия фе­нобарбитала заключается в активации ГАМК-ергической системы. Воздействуя на барбитуратный рецептор макромолекулярного ГАМК_л-рецепторного комп­лекса, он повышает эффект ГАМК (см. главу 7). Активность фенобарбитала при эпилепсии связана, по-видимому, с его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импуль­сов. Может наблюдаться седативное, а иногда и снотворное действие препарата.

Дифенин Ламотриджин Топирамат

Карбамазепин Натрия вальпроат

II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа

Этосуксимид Триметин Натрия вальпроат

III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему (рис. 9.1)

1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК_А-рецепторам Бензодиазепины Фенобарбитал

(диазепам, лоразепам, клоназепам) Топирамат

Малые приступы эпилепсии (petit mat; absense epilepsia) Этосуксимид Клоназепам Триметин

Натрия вальпроат Ламотриджин

Миоклонус-эпилепсия

Клоназепам Ламотриджин

Натрия вальпроат

Глава 9 -> Противоэпилептические средства v 215

сн—COONq

»-с₃н/

Натрия вальпроат

СН₃ Тиагабин

Следует учитывать, что у фенобарбитала выражена способность к кумуляции. При длительном его применении не исключена возможность развития привыкания и лекарственной зависимости.

Более избирательным противоэпилептическим эффектом обладает производ­ное гидантоина дифенин (фенитоин, дифенилгидантоин, дилантин; см. струк­туру). Он блокирует натриевые каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению высокочастотных разря­дов. Последнее предупреждает развитие судорог.

Из желудочно-кишечного тракта дифенин всасывается хорошо. Биотрансфор­мация его происходит в печени. Вместе с тем дифенин аналогично фенобарбита­лу вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Продукты превра­

Химические структуры некоторых противоэпилептических средств

._. CI

216 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

• - ГАМ К (у-аминомасляная кислота) ГАМК. - Р - ГАМК, - рецептор ГАМК Т-1 (GAT-1)-транспортер ГАМК БД - Р — бензодиазепиновый рецептор Б-Р - барбиту ратовый рецептор

Рис. 9.1. Предполагаемая направленность действия ряда противоэлептических средств на ГАМК-ергическую систему.

щения дифенина и незначительная его часть в неизмененном виде выделяются из организма почками. Уменьшение содержания препарата в плазме крови на 50% происходит в течение 20—30 ч. Дифенин может кумулировать, но в значительно меньшей степени, чем фенобарбитал.

В отличие от фенобарбитала общего угнетающего действия на ЦНС дифенин не оказывает (в терапевтических дозах не вызывает сонливости, отсутствует или мало выражен седативный эффект). При применении дифенина могут наблюдаться

нейрон

Глава 9 Противоэпилептические средства 217

¹ Непроизвольные движения глаз. От греч. nystagmos — сон, дремота.

² Двоение в глазах. От греч. diploos — двойной, ops — взгляд. 'Выпускается карбамазепин пролонгированного действия — тегретол ЦР.

⁴ Карбамазепин известен и как средство для лечения невралгии тройничного нерва.

нарушения нейрогенного происхождения (головокружение, атаксия, тремор, нис­тагм¹, диплопия² и др.). Нередко отмечается гиперпластический гингивит (разра­стание слизистой оболочки десен). Вследствие раздражающего действия дифенин может вызывать тошноту и рвоту. Возможны разнообразные кожные высыпания.

Вспомогательным средством, применяемым для лечения больших припадков, является гексамидин (примидон) — производное пиримидина.

Гексамидин не столь активен, как фенобарбитал, но менее токсичен. Может вызывать сопливость (но в меньшей степени, чем фенобарбитал), головокруже­ние, головную боль, тошноту, атаксию, кожные высыпания и другие побочные эффекты.

При эпилептическом статусе (длительно не прекращающиеся большие су­дорожные припадки) лучший результат дает внутривенное (или ректальное) вве­дение бензодиазепиновых производных диазепама (сибазон), лоразепама и клоназепама. Механизм их действия связан с активацией ГАМК-ергической системы (см. главы 7 и 11.4).

Кроме того, можно воспользоваться парентеральным введением натриевых солей дифенина, фенобарбитала, а также назначением средств для ингаляцион­ного и неингаляционного наркоза.

При фокальной эпилепсии применяют карбамазепин, топирамат, дифе­нин, вигабатрин, габапентин, гексамидин, фенобарбитал и другие.

Широкое распространение при этой форме эпилепсии получил карбамазе­пин ³(стазепин, тегретол, финлепсин). По химической структуре он относится к производным либензазепина. Его противосудорожную активность связывают с блоком натриевых каналов. Преимуществом этого препарата является то, что противоэпилептический эффект сочетается у него с благоприятным психотроп­ным действием. Последнее проявляется в том, что после приема карбамазепина у больных улучшается настроение, они становятся более общительными, деятель­ными. Это облегчает их социальную и профессиональную реабилитацию.

Применяют карбамазепин также при больших судорожных припадках, сме­шанных формах эпилепсии⁴.

При приеме карбамазепина могут отмечаться некоторые нежелательные явле­ния, особенно в начале лечения. К ним относятся диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение аккомодации и др. Пре­парат угнетает психомоторные реакции, в связи с чем его не рекомендуют назна­чать водителям транспорта и представителям подобных профессий. Переноси­мость спирта этилового на фоне действия карбамазепина снижается.

При появлении аллергических реакций, лейкопении или тромбоцитопении препарат отменяют. В связи с возможностью последних двух осложнений необ­ходим систематический контроль состава периферической крови.

Противоэпилептический препарат топирамат (топамакс) является сульфа-матзамещенным моносахаридом (производное d-фруктозы). Имеются данные, что он блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, а также усиливает действие ГАМК на ГАМК_д-рецепторы. Кроме того, он ослабляет активацию глутаматных (АМРА) рецепторов.

218 ФАРМАКОЛОГИЯ: Частная фармакология

Применяется при фокальной и генерализованной тонико-клонической эпи­лепсии.

Из побочных эффектов возможны нарушения функций ЦНС (атаксия, голо­вокружение, утомляемость, сонливость и др.), гепатотоксическое действие, уро-литиаз и пр.

Тиагабин (производное нипекотиевой кислоты) показан при фокальной эпи­лепсии. Ингибирует обратный захват ГАМК нейронами и глией. Это увеличива­ет концентрацию ГАМК в синаптической щели и пролонгирует ее угнетающий эффект. Хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность 90—100%. ty₂ 5— 8 ч. Возможные побочные эффекты: головокружение, нервозность, депрессия, сонливость.

При фокальной эпилепсии эффективен также вигабатрин (у-винил-ГАМК). Необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, препятствуя инактивации ГАМК. Соответственно усиливается тормозное действие ГАМК. Хорошо и быстро вса­сывается из пищеварительного тракта, биодоступность ~ 60%. ti/₂ ~ 6—8 ч. Из побочных эффектов отмечены сонливость, головокружение, иногда спутанность сознания, нарушение поля зрения. Обычно применяют при неэффективности других препаратов.

Для лечения фокальной эпилепсии предложен новый аналог ГАМК - габа-пентин (нейронтин). Является производным циклогексануксусной кислоты. Механизм действия его неизвестен. Препарату присуща также анксиолитическая и болеутоляющая активность.

Для предупреждения малых приступов эпилепсии используют глав­ным образом этосуксимид, натрия вальпроат, а также клоназепам, ламотриджин и три метин.

Этосуксимид (суксилеп) относится к группе сукцинимидов. Блокирует каль­циевые каналы Т-типа. Является препаратом выбора для профилактики малых приступов эпилепсии. Этосуксимид менее токсичен, чем триметин, однако при его использовании возникают (хотя и реже) те же серьезные нарушения со сторо­ны кроветворения и функции почек. Кроме того, возможны диспепсические рас­стройства, головокружение, слабость, утомляемость. Контроль состава крови при лечении этосуксимидом обязателен.

Триметин (триметадион, тридион) является производным оксазолидина. Он угнетает полисинаптические рефлексы спинного мозга. Считают, что триметин блокирует кальциевые каналы Т-типа (см. главу 14.3), снижая интенсивность вхождения ионов кальция внутрь нейронов.

Из желудочно-кишечного тракта триметин всасывается хорошо. Химические его превращения происходят преимущественно в печени. Образовавшиеся мета­болиты выделяются почками.

Из побочных эффектов для триметина типичны селативное действие, гемера­лопия'. Возможны и более тяжелые осложнения: аллергические поражения кожи, нарушения кроветворения (включая апластическую анемию и агранулоцитоз). Могут страдать функции печени и почек. В связи с этим при лечении тримети-ном проводят систематический контроль состояния кроветворения, функции печени и почек.

' Нарушение способности видеть при сумеречном освещении («куриная слепота»). От греч. Иете-га — день, alaos - слепой, темный, ops — взгляд, глаз.

Глава 9 ■ Противоэпилептические средства * 219

При малых приступах с успехом применяется натрия вальпроат (см. ниже).

При малых приступах и других формах эпилепсии достаточно широко исполь­зуют производное бензодиазепина клоназепам (антелепсин). По механизму дей­ствия и свойствам он аналогичен другим бензодиазепиновым соединениям (см. главы 7 и 11.4).

Одним из новых препаратов является ламотриджин (ламиктал). По хи­мическому строению это производное фенилтриазина. Механизм его дейст­вия связывают с блокированием натриевых каналов, а также со снижением вы­свобождения возбуждающих аминокислот из пресинаптических окончаний. Он полностью всасывается при энтеральном введении. Максимальная концент­рация в крови создается через 2—2,5 ч. Действует ламотриджин длительно; t_I/2 ~ 24— 30 ч. Около 55% введенного препарата связывается с белками плазмы крови. До 65% вещества метаболизируется в печени. Образующиеся глюкурониды выводятся в основном почками. Следовательно, дозировать препарат следует с учетом функ­ции печени и почек. Это необходимо иметь в виду и при комбинированном при­менении ламотриджина с препаратами, влияющими на активность микросомаль­ных ферментов печени. Назначается при малых приступах, фокальной эпилепсии, а также при больших приступах эпилепсии. Из побочных эффектов возмож­ны головокружение, атаксия, диплопия, тошнота, аллергические реакции и др.

Миоклонус-эпилепсия довольно устойчива к медикаментозному лечению. Обычно в этих случаях эффективны бензодиазепины клоназепам, диазепам (сибазон, седуксен), и нитразепам (эуноктин). Следует отметить, что клоназе­пам оказывает положительное влияние при многих формах эпилепсии, вызывая минимальные побочные эффекты (возможны сонливость, редко атаксия, нару­шение аппетита и др.). Нитразепам применяют также при малых приступах эпи­лепсии. Противосудорожную активность бензодиазепинов связывают с их ГАМК-миметическим эффектом (см. главы 7 и 11.4).

При этой форме эпилепсии нередко используют натрия вальпроат (депа-кин), который оказался также активным при больших и малых припадках. Менее эффективен он при фокальной эпилепсии. Механизм его противосудорожного действия сложен. Он связан с накоплением в мозге ГАМК, так как натрия вальп­роат тормозит ее биотрансформацию (ингибирует ГАМК-трансаминазу) и сти­мулирует ее синтез (активирует фермент глутаматдекарбоксилазу). Кроме того, он блокирует натриевые каналы и в небольшой степени — кальциевые каналы Т-типа. Побочные эффекты (тошнота, атаксия, сонливость) наблюдаются отно­сительно редко и выражены в небольшой степени.

Имеются данные, что натрия вальпроат может усиливать побочные эффекты других противоэпилептических средств. Это следует иметь в виду, так как натрия вальпроат нередко применяют в качестве одного из компонентов комбинирован­ной терапии эпилепсии.

Противоэпилептическими свойствами обладают также вещества, входящие в другие фармакологические группы, например ингибиторы карбоангидразы диакарб, сультиам.

Отмену противоэпилептических препаратов следует производить постепенно, чтобы не развился феномен «отдачи», что может привести к возобновлению и уси­лению судорог.

Поиски новых эффективных противоэпилептических средств проводятся достаточно широко и в разных направлениях. По-прежнему большое внимание уделяется системе ГАМК. Созданы активные избирательные и необратимые ин­гибиторы ГАМК-трансаминазы, хорошо проникающие в мозг, вещества прямого

220 -:■ ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Препараты

Гл а в а 10

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эту группу средств применяют для лечения болезни Паркинсона, а также при паркинсонизме различного происхождения.

Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Наибо­лее частыми проявлениями этой патологии являются ригидность¹ (резко повы­шенный тонус мышц), тремор (постоянное непроизвольное дрожание), гипоки­незия² (скованность движений). Изменяются также походка и поза больного. Постепенно возникают психические нарушения, страдает умственная деятель­ность. Этиология болезни Паркинсона неизвестна³. Обнаружено, однако, что при

¹ От лат. rigidus твердый, негибкий.

² От греч. hypo — под, ниже, kinesis — движение.

¹ В 80-х годах XX в. из препарата типа героина, применявшегося в США наркоманами, было вы­делено соединение МРТР(1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тстрагидропиридин), вызывающее у людей ижи-вотных избирательное и необратимое разрушение дофаминовых нигростриатных нейронов. При этом возникают двигательные нарушения по типу болезни Паркинсона. Высказывается предположение, что это соединение может быть одной из причин возникновения паркинсонизма. Однако этот воп­рос остается открытым, так как неизвестны источники образования этого вещества, а также возмож­ности его попадания из окружающей среды в организм человека. В настоящее время МРТР исполь­зуется в фармакологии для получения экспериментальной модели паркимсонизма.

ГАМКд-мимстичсского действия. Исследуется противосудорожная активность различных блокаторов кальциевых каналов. Кроме того, ведутся интенсивные исследования препаратов нового типа действия среди антагонистов возбужда­ющих аминокислот. Одни полученные соединения проходят клинические ис­пытания, другие находится в стадии доклинического изучения, поэтому оце­нить их перспективы для практической медицины пока затруднительно.

Глава 10 ■:- Противопаркинсонические средства 221

¹ В полосатом теле — corpus striatum (объединяет два ядра: хвостатое ядро — nucleus caudatus и скорлупу - putamen; это гак называемый неостриатум) и бледном шаре - globus pallidus (палео-стриатум).

•' Брадифрения (от греч. bradys — медленный, phren — ум, разум) характеризуется замедленным течением психических процессов (мышления, эмоций, речи).

этом заболевании в базальных ядрах¹, а также в черной субстанции снижается со­держание дофамина, который оказывает преимущественно тормозное влияние на неостриатум. Последний, как известно, участвует в регуляции функций спинно­го мозга. По современным представлениям, недостаток дофамина, связанный с уменьшением количества дофамипергических нигростриатных нейронов, явля­ется основной причиной двигательных и психических нарушений, которые ха­рактеризуют синдром паркинсонизма.

За последние годы показано, что в развитии болезни Паркинсона ведущую роль играет возникающий дисбаланс между дофаминергической и глутаматергичес-кой системами головного мозга. Как уже было отмечено, при развитии болезни Паркинсона в нейронах черной субстанции снижается содержание дофамина, оказывающего тормозное влияние на нейроны неостриатума. На этом фоне пре­валирует стимулирующее влияние глутаматергических нейронов. Это приводит к нарушению двигательной и психической функций. Возникают гипокинезия, тре­мор, ригидность и брадифрения². С учетом сказанного терапия болезни Паркин­сона направлена на восстановление динамического равновесия между разными медиаторными системами, вовлеченными в регуляцию функций базальных ядер. Одна из основных задач фармакотерапии паркинсонизма — устранение дефицита дофамина в соответствующих ядрах. Воспользоваться для этой цели самим дофа­мином не представляется возможным, так как он практически не проникает че­рез гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не попадает при обычных путях введения в ткани мозга. Поэтому при паркинсонизме используют предше­ственник дофамина L-ДОФА, который проходит через тканевые барьеры и затем в нейронах под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в до­фамин. Повысить активность дофаминергической системы можно и за счет уси­ления выделения и(или) угнетения нейронального захвата дофамина нейронами черной субстанции. С этой же целью можно воспользоваться веществами, кото­рые оказывают прямое стимулирующее влияние на дофаминовые рецепторы. Несомненный интерес представляют ингибиторы МАО-В, инактивируюшей в тканях мозга дофамин.