Защитные механизмы, снижающие частоту мутаций у человека

У человека, как и у других организмов в процессе эволюции выработались защитные механизмы, которые снижают частоту фенотипического проявления мутаций. Основные из них следующие:

Многие мутации летальны и подвергаются действию естественного отбора на ранних этапах антенатального или постнатального периодов развития. Они приводят к гибели гамет, зигот, эмбрионов, плодов, детей. Летальные мутации не наследуются (исключение - рецессивные летали) и сразу же в первом поколении исчезают из популяции. О значении этого защитного механизма свидетельствуют следующие факты. Примерно 50-60% эмбрионов погибают до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности. Из клинически зарегистрированных беременностей 15% заканчиваются спонтанными абортами, 1% - мертворождениями. У 50% всех абортированных эмбрионов и 6% мертворожденных имею хромосомные или геномные мутации. Из 1000 живорожденных детей не менее 5 умирают в возрасте до 1 года из-за наследственной патологии.

Для большинства наследственных болезней характерно снижение фертильности, обусловленные нарушением репродуктивной функции. Около 2-4% бесплодных пар имеют генетические проблемы.

Диплоидный набор хромосом позволяет рецессивным генам не проявляться фенотипически.

Вырожденность генетического кода: замены третьего нуклеотида в триплете могут не приводить к замене аминокислот.

· Очень важный механизм - возможность репарации (восстановления) поврежденной ДНК.

Считают, что в норме репарируется более 99% всех возникающих молекулярных мутаций. У человека известна большая группа моногенных наследственных заболеваний, обусловленных нарушением синтеза ферментов, участвующих в репарации ДНК (болезни репарации ДНК). При этих заболеваниях резко возрастает частота спонтанных и индуцированных мутаций, что рано или поздно приводит к развитию опухолей.

Репарация ДНК при мейозе. Ежесуточно в клетке человека возникает 6 однонитевых повреждений и 0,1 двухнитевая (т.е. двухнитевых повреждений возникают с частотой 1 повреждение в 10 суток). Двухнитвые повреждения могут затрагивать до 60 нуклеотидов. Двухнитевые повреждения ДНК летальны для гамет.

Репарация двухнитевых повреждений происходит при мейозе при конъюгации гомологичных хромосом. В качестве матрицы для восстановления поврежденной ДНК используется ДНК гомологичной хромосомы. При мейозе репарируются также однонитевые повреждения, которые не были исправлены ранее.

Все приведенные выше механизмы позволяют контролировать мутационный груз и поддерживать его на определенном уровне.

Антимутагены - факторы, снижающие частоту индуцированных и спонтанных мутаций. Под антимутагенами понимают вещества, способные: а) инактивировать мутагенный фактор; б) модифицировать метаболизм мутагенов; в) уменьшить ошибки репарации и репликации ДНК, симулировать процессы репарации повреждений ДНК и обладающие другими действиями. Мутагенный эффект может быть также снижен различными физическими факторами, такими, как видимый свет (фотореактивация) или низкая температура.

В настоящее время известно около 500 соединений, у которых обнаружены антимутагенные свойства. Их можно разделить на три группы:

1. Природные и идентичные природным органические соединения: некоторые аминокислоты (аргинин, гистидин, метиони и др), витамины и провитамины (С, Е, А, фолиевая кислота, β-каротин, В₂ - рибофлавин), ферменты (каталаза, супероксиддисмутаза, интерферон), цистеин, N-ацетилцистеин, унитиол,, танины, хлорофиллы, флавоноиды, комплексные соединения растительного происхождения (экстракт сосновых игл, этанольные экстракты соевых бобов) и др.

2. Синтетические органические соединения: цистофос, гаммафос, маннитол, фенобарбитал, циклогексамид, D-пеницилламин и др.

3. Неорганические соединения: флюорид натрия, селен и его соединения, оксид германия.

Природные антимутагены широко используются для преконцепционной профилактики наследственных болезней и врожденных пороков развития у человека.

Фармакологические антимутагены используются для лечения больных с наследственными заболеваниями, которые сопровождаются аномально высоким уровнем спонтанного мутирования. Например, для лечения пигментной ксеродермы используют лейкоцитарный интерферон. Его назначение нормализует процессы репарации ДНК (пигментная ксеродерма – это болезнь, при которой нарушена репарация ДНК). Флавоноид рутин существенно снижает количество клеток с хромосомными аберрациями у пациентов с анемией Фанкони.