Неменделевское наследование у человека

Согласно законам Менделя, каждый признак должен кодироваться парой аллельных генов. Один ген из пары организм получает от матери и второй ген от отца. Гены отца и матери в функциональном отношении абсолютно равнозначны. Имеет значение только доминантность и рецессивность.

Однако в последние десятилетия появились сообщения о явлениях, которые не укладываются в концепцию менделевского наследования. К таким феноменам относятся:

· Геномный импринтинг.

· Случайная инактивая одной из Х-хромосом в эмбриональном периоде развития – Х- половой хроматин.

· Унипарентная диполоидия, унипарентная дисомия и изодисомия.

· Экспансии тринуклеотидных повторов.

· Гонадный мозаицизм.

· Митохондриальное наследование.

Геномный импринтинг. Большинство признаков человека кодируются парой аллельных генов (один ген отцовский и один материнский). В функциональном отношении эти гены абсолютно равнозначны. Однако в настоящее время выяснено, что некоторые процессы (особенно в эмбриональном периоде развития) контролируются либо только отцовским геном, либо только материнским геном. То есть мужской и женский геномы у млекопитающих функционально неэквивалентны.

Механизм, регулирующий функциональные различия отцовского и материнского геномов, был назван геномным импринтингом. Импринтированными генами называют те гены млекопитающих, которые наследуются от матери или отца в репрессированном («молчащем») состоянии. Инактивация генов происходит при гаметогенезе. Она связана с метилированием цитозиновых азотистых оснований, которое репрессирует (инактивирует) ген. Метилирование касается строго определенных генов. Причем одни гены репрессируются при овогенезе, а другие при сперматогенезе. Метилирование осуществляется с помощью ферментов ДНК- метилтрансфераз и находится, таким образом, под генетическим контролем. Цитозин метилируется в том случае, если рядом с ним находится гуанин в сочетании CpG, где С – цитозин, р –остаток фосфорной кислоты в сахарофосфатном остове молекулы, G- гуанин. При редупликации ДНК в процессе митотических делений соматических клеток метилирование цитозиновых оснований поддерживается автоматически.

Один и тот же ген может себя вести как импринтированный (неактивный) в определенных клетках и на определенных стадиях онтогенеза. В то же время этот же ген может нормально экспрессироваться в других клетках или в этих же клетках только на другой стадии развития.

Геномный импринтинг относят к эпигенетическим явлениям. Это значит, что наследственные изменения в генной экспрессии происходят без изменения последовательности ДНК. Эпигенетическое репрограммирование происходит в клетках зародышевых линий. В предшественниках половых клеток происходит деметилирование, стирается аллель-специфическое метилирование связанное с импринтированными генами, и наблюдается экспрессия обоих аллельных генов. В зрелых половых клетках восстанавливается метилирование и вновь происходит репрессия строго определенных генов.

Таким образом, геномный импринтинг – это эпигенетический процесс, который проходит в процессе овогенеза и сперматогенеза и приводит к функциональным различиям аллельных генов, наследуемых от отца и от матери. Другими словами, геномный импринтинг - это процесс, который приводит к разной активности некоторых аллельных генов, полученных организмом от отца и матери. Явление геномного импринтинга описано только у плацентарных млекопитающих.

Явление геномного импринтинга наблюдали в экспериментах на эмбрионах мышей. Исследования двух групп ученых – Сурани с соавт. и МакГрата и Солтера - показали, что для нормального эмбрионального развития мыши необходимы хромосомы отца и хромосомы матери (т.е. ядра яйцеклетки и сперматозоида). Комбинации двух мужских или двух женских пронуклеусов, взятых из разных оплодотворенных яйцеклеток мышей, приводят к остановке эмбрионального развития. При этом в случае андрогенеза (комбинации двух ядер сперматозоидов и отсутствие ядра яйцеклетки) формировался маленький зародыш и практически нормального размера производные трофобласта –внезародышевые оболочки и плацента. В случае гиногенеза (комбинация двух ядер яйцеклетки и отсутствие мужского ядра), наоборот, развивался довольно крупный зародыш и очень небольшого размера внезародышевые оболочки. В первом и втором случае эмбриональное развитие вскоре прекращалось.

Аналогичные нарушения наблюдаются в случае унипарентной диплоидии у человека. Функциональная неэквивалентность материнского и отцовского геномов наблюдается также при триплоидии у человека.

Эти данные указывают на то, что гены отца обеспечивают развитие внезародышевых оболочек, а гены матери контролируют развитие эмбриона. Следовательно, для нормального развития млекопитающего требуется два набора хромосом – материнский и отцовский. Это объясняет тот факт, что ни у одного из известных более 4500 видов млекопитающих не описан партеногенез (развитие без оплодотворения).

Считают, что у человека импринтируется от 200 до 500 генов. Большинство импринтированных генов располагается кластерами. Они локализованы во многих хромосомах человека – 1, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 19, 20, Х. Импринтированные гены имеют большое значение в регуляции роста и развития организма как в пренатальном, так и постнатальном периоде. Фенотипические признаки, контролируемые импринтированными генами, могут изменять не только в результате мутаций этих генов, но и в результате нарушения эпигенетической программы регуляции генной экспрессии.

Болезни, обусловленные нарушением функционирования импринтированных участков генома, называются болезнями геномного импринтинга. Первыми описанными болезнями импринтинга были синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана. Оба синдрома обусловлены одной и той же мутацией – делецией длинного плеча 15 хромосомы (15q11-13). Синдром Прадера-Вилли развивается в том случае, если мутация наследуется от отца, а синдром Ангельмана – если мутация наследуется от матери. Эти же синдромы развиваются в случае однородительской дисомии или изодисомии. В случае, если организм наследует две хромосомы 15 от матери развивается синдром Прадера – Вилли (это означает отсутствие отцовских аллелей – как и в случае наследования делеции от отца), а если две хромосомы наследуются от отца (отсутствуют материнские аллели), то развивается синдром Ангельмана.

Потеря импринтига определенных генов может иметь значение в развитии мультифакториальных заболеваний.

В настоящее время не вызывает сомнения причастность явления геномного импринтинга к этиологии опухолевого роста.

Импринтированные гены не только важны для контроля роста организма в антенатальном и постанатальном периоде, но и участвуют в регуляции познавательных процессов и развитии поведенческих характеристик индивидуума.

Половой хроматин (тельца Барра)

Случайная инактивация одной из Х-хромосом в эмбриональном периоде развития (Х-половой хроматин). Половой хроматин (или Х-хроматин, или тельце Барра) - это спирализованная Х-хромосома. Его открыли в 1949 г. Барр и Бертрам. Образование полового хроматина – это способ регуляции дозы генов у всех млекопитающих и в том числе у человека. В норме женщина имеет две, а мужчина одну Х-хромосому. Хромосома Х имеет длину 6,8 мкм, а У – длину 2,8 мкм. Таким образом, у женщин больше генов, чем у мужчин. Для нормального развития человека необходима определенная доза генов. Поэтому в процессе эволюции сформировался специальный мощный механизм компенсации различий в дозе генов, сцепленных с Х-хромосомой. Большая часть одной из Х-хромосом у эмбрионов женского пола спирализуется и инактивируется на 16 сутки эмбрионального развития, а вторая остаетсяактивной. Инактивация Х хромосомы происходит одномоментно во всех клетках эмбриона, за исключением предшественников половых клеток. В них работают две Х-хромосомы. Инактивация связана с метилированием генов. Процесс в каждой отдельной клетке случаен – в одной клетке женского эмбриона инактивируется материнская хромосома Х, тогда как в других отцовская. Все потомки этих клеток будут иметь инактивированную ту же самую хромосому.

Это приводит к своеобразному явлению функционального мозаицизма женского организма, состоящего по сути из двух клонов клеток. В клетках одного клона работает материнская хромосома Х, а в клетках другого – отцовская. Если обе хромосомы Х имеют нормальные гены, то этот мозаицизм не виден. Если же женщина является гетерозиготной носительницей мутантного гена, сцепленного с Х-хромосомой, то в части ее клеток может экспрессироваться нормальный ген, а в другой части- патологический. Например, при одном из рецессивных сцепленных с Х-хромосомой заболевании – глазном альбинизме - у больных мужчин нет пигмента в сетчатке, и глазное дно имеет бледную окраску. У гетерозиготных женщин наблюдается неправильная пигментация сетчатки: на глазном дне видны пигментированные и депигментированные участки. Другой пример рецессивного Х-сцепленного заболевания – ангидротическая эктодермальная дисплазия. У больных мужчин отсутствуют потовые железы, гипотрихоз, олигодонтия. У гетерозиготных женщин выявляются как нормальные участки кожи, так и участки без потовых желез.

Клиническое значение инактивации Х-хромосомы.

· Не исключается возможность заболевания женщин - гетерозиготных носительниц рецессивного патологического гена, если случайно произойдет преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным геном. Например, описаны случаи рождения двух монозиготных сестер-близнецов. Обе были гетерозиготными носительницами гена гемофилии. Одна из них была здорова, а вторая страдала гемофилией. Это объясняется тем, что у одной из них в клетках, ответственных за синтез VIII фактора свертывания крови, была активна Х-хромосома с доминантным нормальным геном, а у второй – с рецессивным.

· Больные с синдромом Клайнфельтера (47,ХХY) и женщины с трисомией Х (47,ХХХ) часто имею практически нормальный фенотип или имеют минимальное количество аномалий. Этим синдромы, связанные с изменением числа Х-хромосом, отличаются от трисомий по аутосомам, при которых никогда не бывает нормального фенотипа. Возможность легких форм болезни объясняется тем, что в клетках остается активной только одна Х-хромосома. Все остальные инактивируются и спирализуются.

Метод определения полового хроматина используют для диагностики хромосомных болезней, свя­занных с изменением числа Х-хромосом.

Унипарентная диплоидия, унипарентная дисомия и изодисомия. Унипарентная диплоидия – это наследование диплоидного набора хромосом от одного родителя. Вследствие геномного импринтинга такие эмбрионы не жизнеспособны.

Унипарентная дисомия – это наследование двух гомологичных хромосом от одного родителя. Считают, что чаще всего это результат потери одной хромосомы в зиготе с изначально трисомным набором (коррекция трисомии). У одного из родителей наблюдается нерасхождение хромосом в первом делении мейоза. В результате зигота получает лишнюю хромосому от одного из родителей и становится трисомной. Затем одна из хромосом теряется при митотическом делении зиготы. Эмбрион при этом восстанавливает нормальный набор хромосом. Однако, может быть потеряна единственная хромосома одного родителя и сохранится две хромосомы, унаследованные от второго родителя (унипарентная дисомия).

Унипарентная изодисомия – это наследование двух хроматид от одного родителя. Возникает вследствие нерасхождения хроматид при втором делении мейоза. Зигота получает две копии хромосомы от одного родителя и хромосому от второго. Она становится трисомной, а затем вселедствие описанной выше коррекции трисомии в клетках эмбриона остаются две копии хромосомы от одного родителя.

Второй возможный механизм формирования унипарентной изодисомии – коррекция моносомии. Зигота получает хромосому только от одного родителя и становится моносомной. А затем происходит коррекция путем селективного удвоения хрмосомы. В результате клетка получает две копии одного гомолога.

Считают, что частота унипарентной дисомии составляет 1: 3000 зигот. Она описана для все пар аутосом и половых хромосом (как Х, так и Y). Несмотря на то, что при унипарентной дисомии и изодисомии организм имеет нормальный набор хромосом, у него могут развиваться наследственные заболевания. Это объясняется геномным импринтингом

При унипарентной изодисомии может наблюдаться необычное наследование двух рецессивных генов от одного из родителей – гетерозиготного носителя рецессивного патологического гена.

Экспансии тринуклеотидных повторов. Экспансии тринуклеотидных повторов – особый тип генных мутаций, наследование которых отличается от классического менделевского типа наследования. Для них характерны различия фенотипических проявлений в зависимости от того, получена мутация от матери или от отца и феномен антиципации – нарастание тяжести проявления заболевания в последующих поколениях.

Гонадный мозаицизм. Явление гонадного мозаицизма приводит к возможности рождения нескольких детей с доминантными заболеваниями у фенотипически здоровых родителей, что не укладывается в классическое менделевское наследование. Митохондриальное наследование. Это наследование признаков, которые кодируются генами ДНК митохондрий. Все митохондрии попадают в зиготу из яйцеклетки. Поэтому такие признаки наследуются от матери всеми детьми. От отца они никогда детям не передаются.