Динамические мутации (экспансии тринуклеотидных повторов)

К динамическим мутациям относятся экспансии тринуклеотидных повторов. Суть мутации заключается в нарастании числа определенных триплетов (увеличение числа тринуклеотидных повторов), расположенных в регуляторной или кодирующей части гена. Впервые такой тип мутации был описан в 1991 г. при изучении строения гена, отвечающего за развитие синдрома ломкой Х-хромосомы. Ген локализован в длинном плече Х-хромосомы (Хq27.3). В 5‘-нетранслируемой области этого гена в норме находится от 6 до 42 триплетов ЦГГ, которые располагаются друг за другом, т.е. тандемом. Во время мейоза в гене может происходить увеличение числа копий триплета ЦГГ (так называемая «экспансия тринуклеотидных повторов»). Болезнь развивается лишь тогда, когда число повторов в этом участке превосходит определенный критический уровень. Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считаются «премутацией». Премутации не приводят к изменению фенотипа, но делают этот участок гена нестабильным. У человека, имеющего премутацию, во время мейоза число триплетов увеличивается до 1000 и более, что приводит к нарушению транскрипции гена и развитию у потомков заболеваний. Мутантный удлиненный участок является весьма нестабильным, что приводит к дальнейшему изменению (чаще нарастанию) числа повторов при передаче гена в следующее поколение. В связи с этим мутации по типу экспансии тринуклеотидных повторов получили название динамические мутации. Тяжесть заболевания зависит от числа повторов.

К настоящему времени известно более десяти наследственных заболеваний нервной системы, обусловленных динамическими мутациями. Кроме синдрома фрагильной Х-хромосомы к ним относятся хорея Гентингтона, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрайха и др. нейродегенеративные заболевания. Увеличение числа триплетов может происходить в регуляторной последовательности (что приводит к нарушению экспрессии гена) или в кодирующей последовательности (что приводит к увеличению числа аминокислот).