Фенотипический эффект генных мутаций. Генетический и клинический полиморфизм моногенных заболеваний

По фенотипическому эффекту такие мутации можно разделить на три класса:

· мутации, ведущие к полной потере функции (loss-of-function мутации)-вызывают любые мутации, приводящие к ингибированию процессов транскрипции или трансляции, нарушению нормальной структуры и функций белков;

· мутации, сопровождающиеся количественным изменением белка- такие изменения чаще возникают при мутации в регуляторных областях;

· мутации, изменяющие свойства белка таким образом, что они оказывают повреждающее действие на жизнеспособность клеток (gain-of-function мутации).

Мутации могут затрагивать структурные, транспортные, эмбриональные белки, ферменты. От этого зависит фенотипический эффект мутации. Генные мутации могут привести к гибели организма (летальный эффект), развитию моногенного заболевания или оставаться скрытыми до определенного момента (влияние лекарственных препаратов или других ксенобиотиков).

В гене, ответственном за моногенное заболевание, могут происходить разные мутации (миссенс, нонсенс, со сдвигом рамки считывания и т.д.). Степень изменения строения белка и степень изменения его функций поэтому могут варьировать у разных больных. Это является одной из причин генетического полиморфизма моногенных заболеваний. А генетический полиморфизм, в свою очередь, обуславливает клинический полиморфизм моногенных заболеваний в популяции.

Иногда разные мутации одного и того же гена настолько по-разному меняют структуру и функцию белка, что это приводит к совершенно разным с клинической точки зрения заболеваниям. Например, разные мутации в гене рецептора к андрогенам, расположенном в локусе Хq11.2-12, приводят к трем принципиально различным формам патологии:

1. Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди (болезнь Кеннеди) обусловлена экспансией тринуклеотидных повторов ЦАГ в первом экзоне гена. В норме число триплетов составляет 9-36, а у больных от 38 до 72. Это приводит к увеличению длины полиглутаминового участка белка. Мутантный белок приобретает цитотоксические свойства и способствует формированию патологических внутриядерных включений. При заболевании ведущими являются симптомы поражения ЦНС. Функция андрогенного рецептора снижается умеренно.

2. У мужчин с азооспермией и олигоспермией отмечено умеренное увеличение числа тринуклеотидных повторов в этом же экзоне.

3. Синдром тестикулярной феминизации вызван точковыми мутациями гена. Ведущим симптомом является нарушение функции рецептора к андрогенам. Клинически синдром проявляется нарушением развития эмбрионов с кариотипом XY (при мужском кариотипе формируется женский фенотип).

Частота генных мутаций. Совокупность мутаций, возникших вновь, создают в популяции мутационный груз. Если мутации не изменяют жизнеспособность и плодовитость индивида, то они могут передаваться из поколения в поколение по законам Менделя. Обусловленный ими генетический груз называется сегрегационным грузом. Некоторые рецессивные гены могут в гетерозиготном состоянии давать какие-либо преимущества своим носителям. Это способствует накоплению таких генов в популяции. Например, в Средиземноморских странах часто встречается ген серповидно-клеточной анемии (S). Гетерозиготы по этому гену не болеют малярией. Популяционные исследования с использованием молекулярно-генетических методов указывают на отбор в пользу гетерозигот по гену муковисцидоза (мутация ΔF508) на Украине, то есть частота гетерозигот выше, чем теоретическая рассчитываемая по закону Харди-Вайнберга. Возможно, гетерозиготы по гену муковисцидоза легче болели холерой, что позволило этому гену накопиться на юге Украины. Либо мутация ΔF508 в гетерозиготном состоянии дает какие-то другие селективные преимущества гетерозиготным носителям.

Доминантные мутации, снижающие плодовитость или обладающие летальным действием, вообще не могут наследоваться. Они каждый раз возникают вновь.

Генные мутации чаще возникают при сперматогенезе. Это объясняют тем, что при сперматогенезе клетки проходят большее количество митозов, чем при овогенезе. Причем, это количество увеличивается с возрастом мужчин. Частота мутаций некоторых генов увеличивается с возрастом отца.

Частота мутаций разных генов колеблется от 10^-5 до 10^-6 на одну гамету за одно

Новые мутации представляют собой важнейший источник генетической изменчивости, служащей основой биологической эволюции.