Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей

У здоровых новорожденых минимальный уровень иммуноглобулинов в крови устанавливается к 3–месячному возрасту: к этому времени значительная часть иммуноглобулинов материнского происхождения, попавших к ребенку внутриутробно через плаценту, распадается, а выработка собственных иммуноглобулинов только начинается. С 3–месячного возраста нарастание в крови уровня иммуноглобулинов происходит уже «собственными силами» ребенка. У некоторых детей, однако, выработка собственных иммуноглобулинов может задерживаться и становится определимой только к 1,5–3 годам. Не все, но некоторые такие дети страдают всё от тех же рекуррентных бактериальных инфекций. Тем не менее, в терапевтической тактике надо как можно дольше пытаться обойтись без инфузий донорских иммуноглобулинов: врач не должен забывать, что даже однократное введение препаратов донорской крови «определяет» пациента в группу риска по ретровирусным (ВИЧ и др.) и прионным инфекциям. В случае, если пациент — ребенок, возможность этого ятрогенного риска должна быть обдумана с предельной ответственностью, коллегиально и самым основательным образом, так как действие врача по сопутствующему терапии заражению кровяными инфекциями необратимо для пациента.

11.2. Первичные иммунодефициты с дефектами T–лимфоцитов

Тяжёлые комбинированные иммунодефициты

Несколько разных известных генетических дефектов приводят к развитию клинического синдрома тяжёлой комбинировнной иммунной недостаточности (ТКИН). Очень важно как можно раньше распознать такую патологию у новорождённых, так как для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами.

Клинический синдром тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН) характерен для следующих состояний: Ú недостаточность аденозиндезаминазы [OMIM 608958, КФ 3.5.4.4, ген ada (20q12–q13.11, r]; Ú недостаточность пурин нуклеозидфоcфорилазы [OMIM 164050, КФ 2.4.2.1, ген pnp (14q11.2), r]; Ú T– и B–негативная, NK–положительная ТКИН [OMIM 601457, гены RAG1 и RAG2 рекомбинации V(D)J–сегментов Ig и TCR (11р13), r]; Ú синдром Оменна [OMIM 179615 и 179616, гены RAG1 и/или RAG2 рекомбинации V(D)J (11p13–p12), r]; Ú синдром Оменна с гиперэозинофилией [OMIM 603554, гены RAG1 и RAG2 рекомбинации V(D)J (11p13–p12), r]; Ú ТКИН с повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации [OMIM 605988, ген репарации ДНК Artemis (10p), при мутации гена происходит нарушение V(D)J–рекомбинации, r] Ú недостаточность протеинтирозинкиназы ZAP–70 [OMIM 176947, ген ZAP–70 (2q12, r]. При мутации гена страдает фосфорилирование доменов ITAM z–цепи TCR и ITAM–содержащих Рц NK–клеток. Ú недостаточность тирозинкиназы Janus3 [OMIM 600802 и 600173, ген JAK3 (19p13.1), r]. При дефектах гена нарушаются внутриклеточные сигнальные пути, обеспечивающих пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток (в частности, интерлейкины 2, 4, 7, 9, и 15 не индуцируют клеточную активацию); Ú ТКИН c дефицитом ИЛ–2 (OMIM 147680, ген IL-2, 4q26-q27); Ú X–сцепленная ТКИН с недостаточностью Рц для ИЛ–2 [OMIM 300400, ген IL-2RG (g–цепь Рц для ИЛ–2), Xq13.1-q21.1, À]; Ú недостаточность протеинтирозинфосфатазы (CD45, OMIM 151460, ген PTPRC, 1q31-q32). При дефекте гена происходит усиление ингибирующей активности киназы Csk на протеинтирозинкиназу Src с нарушением фосфорилирования ITAM–доменов TCR и BCR.

Обычно клинический диагноз становится ясен в первые 6 мес жизни. В клинической картине на первом плане тяжёлый инфекционый синдром и отставание в развитии. Возбудители инфекций — из разных таксономических групп: грибы (Candida, Pneumocystis carinii), бактерии, вирусы. Пневмония часто вызвана P. carinii, диареи — ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирусный гепатит.

Лабораторные данные. Вариабельная, иногда глубокая лимфопения; лимфоциты не способны пролиферировать в ответ на специфический Аг; часто выраженное снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

На рентгенограмме грудной клетки отсутствует тень тимуса.

Без трансплантации костного мозга дети с ТКИН, как правило, умирают на 1-м году жизни. Есть описания единичных случаев, когда ребенок в особо санированных условиях доживал до 2–3 лет.

Х–сцепленная тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность

Болеют, естественно, мальчики. Молекулярный дефект — мутантный ген g–цепи Рц для цитокинов (ИЛ–2, 4, 7, 9 и 15), локализованный в хромосоме X (Xq 13). У пациентов мало или отсутствуют T–лимфоциты, но количество B–лимфоцитов не ниже нормы. При этом, однако, имеется выраженная гипогаммаглобулинемия.

Лечение. Трансплантация HLA–совместимого костного мозга. Выживаемость в случае приживления донорского костного мозга — 50–60%.

Здесь отметим, но это будет относиться ко всем вариантам ТКИН: при трансплантации костного мозга больным с тяжёлыми иммунодефицитами, кроме подбора совместимых донора и реципиента по HLA, обязательной процедурой является удаление перед трансплантацией из донорского костного мозга T–лимфоцитов во избежание такого осложнения, как «реакция трансплантат против хозяина» (РТПХ). Совместимость по HLA необходима не для профилактики отторжения костного мозга реципиентом (ему отторгать нечем), а для достижения цели — создания иммунокомпетентности реципиента: позитивная селекция T–лимфоцитов в тимусе идёт на MHC, экспрессированных на эпителиальных клетках тимуса (т.е. на MHC реципиента), а АПК на периферии (дендритные, B–лимфоциты, макрофаги) — костномозгового происхождения (т.е. от донора). Если совпадения по MHC не будет, то T–лимфоциты не будут узнавать Аг и, следовательно, иммунодефицит останется и при наличии прижившихся костномозговых клеток донора.

Тяжёлый комбинированный иммунный дефицит при недостаточности аденозиндезаминазы

В отсутствие аденозиндезаминазы (АДА) в клетках накапливается токсичный полупродукт метаболизма пуринов — дезоксиаденозин. Больше других от этого страдают лимфоциты. Клинические признаки ТКИН (рекуррентные респираторные инфекции, диареи, отставание в развитии), как правило, очевидны к 2–3-месячному возрасту младенца. При лабораторном обследовании обнаруживают отсутствие и T–, и B–лимфоцитов и иммуноглобулинов соответственно. Сохранны NK–клетки. Анализ на наличие АДА проводят в эритроцитах или лимфоцитах.

Лечение. 1. Инъекции 3 раза в неделю препарата АДА крупного рогатого скота, конъюгированной с полиэтиленгликолем, могут поддерживать жизнеспособность пациента в течение нескольких лет; 2. Трансплантация костного мозга от HLA–совместимого донора; 3. Регулярные трансфекции гена ada в лимфоциты периферической крови (есть случаи успеха такой терапии).