Никотинамид- 25 page

Молграмостим в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофи-лов и является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза.

Применяют его при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опу­холей, при миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, лейкопе­нии, вызванной различными инфекциями, при пересадке костного мозга, в ком­плексной терапии СПИДа. Вводят внутривенно.

Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, гипертер­мия, кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли и пр.

Создан и рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор (G-CSF). Препарат известен под названием фил­грастим (нейпоген). Он является гликопротеином. Продуцируется моноцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Стимулирует пролиферацию и дифферен­цировку предшественников гранулоцитов и активность (хемотаксическую и фа­гоцитарную) зрелых гранулоцитов (нейтрофилов).

Показания к применению филграстима те же, что и для молграмостима. Вво­дят препарат внутривенно и подкожно.

Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны «костные» боли, иногда аллергические реакции, нарушения функции печени, дизурия.

Средства, угнетающие лейкопоэз, применяют при лейкозах и лимфогра­нулематозе (см. главу 32).

' Аналогичным препаратом является сарграмостим (GM-CSF).

418 <■ ФАРМАКОЛОГИЯ -> Частная фармакология

Препараты

Гл а в а 19

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

Процесс гемостаза¹ обеспечивает тромбообразующая система (агрегация тром­боцитов, свертывание крови), которая функционально взаимосвязана с тромбо-литической (фибринолитической) системой. В организме эти две системы нахо­дятся в динамическом равновесии и в зависимости от конкретных условий преобладает одна или другая. Так, если повреждается сосуд и возникает кровоте­чение, сосуд спазмируется, активируются агрегация тромбоцитов и свертывание крови, образуется тромб и кровотечение останавливается. Вместе с тем в норме чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется про­цессом фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспечивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда. При нарушенном равновесии между свертывающей и противосвертывающей систе­мами может возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространен­

¹ Гемостаз — остановка кровотечения. От греч. haima — кровь, stasis — остановка.

Глава 19 Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... ■-> 419

ный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарствен­ных препаратов.

Средства, влияющие на тромбообразование классифицируют следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

б) системного действия

2. Антифибринолитические средства

19.1. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА

Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской прак­тике. Она используется при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микро­циркуляции и т.д. Средства, препятствующие тромбообразованию, могут действо­вать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тром­боцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза. Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофунк-циональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.

19.1.1. СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тром-боксан—простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндоперок-сидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты (см. схему 24.1), и действуют соответственно на тромбоксановые и простацикли-новые рецепторы.

Тромбоксан А₂ (ТХА₂) повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выражен­ную вазоконстрикцию (рис. 19.1). Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм повышения агрегации тромбоцитов, очевидно, связан со стимуляцией фосфоли-пазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые рецепторы. Это увеличивает образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацил-глицерола и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са²⁴. Тромбо­ксан — соединение очень нестойкое (t_1/2 = 30 с при 37 °С).

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов отно­сятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простаглан­дин Е₂, катехоламины.

Прямо противоположную роль играет простациклин (простагландин 1₂; ПП₂). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наибо­лее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концен­трациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтези­

420 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ <.• Частная фармакология

ПР — простаноидный (простациклиновый) рецептор IP TP — простаноидный (тромбоксановый) рецептор TP ИФ₃ — инозитол 1,4,5-трифосфат ДАГ —диацилглицерол

Рис. 19.1. Участие простациклин-тромбоксановой системы в агрегации тромбоцитов и воз­можности ее фармакологической регуляции.

7 - ингибирование циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая); 2 - ингибирование тром-боксансинтетазы (дазоксибен); 3 - блокирование тромбоксановых рецепторов (дальтробан); 4 - блокирование тромбоксановых рецепторов + ингибирование тромбоксансинтетазы (ридог-рел); 5 - стимуляция простациклиновых рецепторов (эпопростенол); 6 - ингибирование фос-фодиэстеразы (дипиридамол); 7 - активирование простациклинсинтетазы. ©- стимуляция, -О угнетение.

руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основ­ное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые ре­цепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са²⁺ снижается).

Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины и D, окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Для практических целей большое значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях:

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блок тромбоксановых рецепторов*

3. Вещества смешанного действия (16 + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

/. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоиитар-ными гликопротеиновыми рецепторами (GP llb/IIIa)

¹ Получен ряд блокаторов тромбоксановых рецепторов, которые находятся на стадии исследова­ния (дальтробан).

Глава 19 Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... ■"■ 421

/. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан) 2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствую­щие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) (тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

Наиболее распространенным в практике антиагрегантом является кислота ацетилсалициловая (аспирин) (см. главы 8; 8.2 и 24). Она является ингибито­ром циклооксигеназы, вследствие чего нарушается синтез циклических эндопе-роксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклооксиге-наза тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем про­стациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использо­вании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней, что объясняется необрати­мостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксиге-назу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она вос­полняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность «жизни» тромбоцитов измеряется 7—10 днями). Вместе с тем ииклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем проста­циклина.

Синтезирован новый препарат нитроаспирин, отщепляющий в организме окись азота. Как известно, последняя является одним из эндогенных антиагре-гантных соединений. Таким образом, угнетение агрегации тромбоцитов нитро-аспирином обусловлено ингибированием циклооксигеназы (что приводит к сни­жению биосинтеза тромбоксана) и продукцией N0. Отрицательное влияние на слизистую оболочку пищеварительного тракта у нитроаспирина выражено в мень­шей степени, чем у кислоты ацетилсалициловой (аспирина). Кроме того, благо­даря высвобождению N0 препарат оказывает антигипертензивное действие.

Значительный интерес привлекли исследования, направленные на создание веществ, ингибирующих тромбоксансинтетазу, т.е. веществ, избирательно сни­жающих синтез тромбоксана (см. рис. 19.1). Такие средства теоретически долж­ны более направленно и эффективно подавлять агрегацию тромбоцитов. Прин­ципиально эта задача была решена: синтезировали производное имидазола, названное дазоксибеном, которое избирательно блокирует тромбоксансинте­тазу. Однако ожидания не оправдались, так как монотерапия дазоксибеном ока­залась малоэффективной. Связано это, очевидно, с накоплением на фоне его дей­ствия проагрегирующих веществ (циклические эндопероксиды), образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стиму­лируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Более перспективны блокаторы тромбоксановых рецепторов тромбоцитов (дальтробан) и особенно препараты, сочетающие такое действие с ингибированием тромбоксансинтетазы (ридогрел), однако необходимо более тщательное их изучение.

Приведенные выше препараты снижают агрегацию тромбоцитов за счет уг­нетения тромбоксановой системы. Вторая возможность заключается в активи­ровании простациклиновой системы. Это можно осуществить путем влияния на соответствующие рецепторы либо за счет повышения активности простациклин-синтетазы.

422 С- ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

Принцип антиагрегантногодействия простациклина рассмотрен выше. Кро­ме того, препарат вызывает вазодилатацию и снижает артериальное давление. С учетом малой устойчивости (t_|/2= 3 мин при 37 °С) его пробовали вводить боль­ным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосу­дистых заболеваниях нижних конечностей. Простациклин вызывал стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устранял ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Препарат простациклина получил название эпопростенол.

Синтезирован химически более стойкий аналог простациклина карбациклин. Однако в биологической среде он также оказался нестойким. Карбациклин при внутривенной инфузии снижает агрегацию тромбоцитов. В эксперименте было показано, что эффект сохраняется на время инфузии и не более 10 мин после ее прекращения. Оба вещества в связи с кратковременностью действия малоудобны для практического применения. Желательно создание длительно действующих препаратов, эффективных при разных путях введения. Однако эпопростенол на­шел свою область применения: его рекомендуют использовать при проведении ге­модиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диа­лизной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Кроме того, его использу­ют при легочной гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).

Идея создания антиагрегантов, избирательно активирующих синтез эндоген­ного простациклина, представляет несомненный интерес. Простациклинсинте-таза, обеспечивающая этот процесс, содержится в эндотелиальных клетках и отсутствует в тромбоцитах и может быть «мишенью» для действия фармакологи­ческих веществ. Однако препараты такого рода пока не получены.

В последние годы большое внимание привлекли вещества, действующие на гликопротеиновые рецепторы (GP Ilb/IIIa) тромбоцитов (рис. 19.2). Эти рецеп­торы играют важнейшую роль в агрегации тромбоцитов. Препараты, которые вли­яют на их активность, подразделяются на 2 группы. Первая — это конкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тиро-фибан и др.). Вторая группа представлена препаратами, которые препятствуют акти­вирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов (тиклопидин, клопидогрел). В обоих случаях не происходит или умень­шается связывание с гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и ряда других факторов, что и лежит в основе антиагрегантного действия указанных веществ.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относят­ся к следующим группам:

/. Моноклональные антитела — абциксимаб.

2. Синтетические пептиды — эптифибатид.

3. Синтетические непептидные соединения — тирофибан.

Первым препаратом этой группы, внедренным в медицинскую практику, был абциксимаб (реопро) — неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепто­ров (ПЬ/Ша) тромбоцитов. Он препятствует связыванию с этими рецепторами фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает аг­регацию тромбоцитов и последующее образование тромбов. Максимальный ан-тиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеи­новых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител.

Глава 19 ❖ Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... <> 423

Эпопро-стенол _Г®

Q — угнетающее действие @ — активирующее действие & Ф — фибриноген

GPUb/IHa — гликопротеиновые рецепторы ПР — лростациклиновые рецепторы (IP)

Рис. 19.2. Локализация действия антиагрегантов.

Q Кислота ' ацетилсали­циловая

Дазоксибен~|

Ридогрел

Блокаторы

-тромбоксановы»I I рецепторов

Кетансерин

©Г Тиклопидин Клопидогрел

©j Абциксимаб I Тирофибан |

TP — тромбоксановые рецепторы (TP) П — пуриновые рецепторы (Р_2у) CP — серотониновые рецепторы (5-НТ₂) 5-НТ — серотонин АДФ — аденозиндифосфат

Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с ре­цепторами происходит быстро (через 5—30 мин). Максимальный эффект разви­вается примерно через 2 ч. После прекращения введения препарата выраженный эффект продолжается до I сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться более 10 дней.

Используют при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Сосуд~

424 ФАРМАКОЛОГИЯ - Частная фармакология

Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточи­вость разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.

Дальнейшие поиски антагонистов гликопротеиновых рецепторов были направ­лены на создание препаратов, получаемых путем химического синтеза. Сейчас известен ряд таких антиагрегантов для внутривенного и энтерального введения. Одним из них является циклический пептид эптифибатид (иптегрилин). Он специфично связывается с гликопротсиновыми рецепторами ПЬ/Ша, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Вводится внутривенно. Действует быст­рее и менее длительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии эффект проходит через 2—8 ч; t_l/2 ~ 1,5—2,5 ч. Около 25% вещества связывается с белками плазмы крови. Частично метаболизируется в печени. 40—50% выделяется почка­ми, в основном в неизмененном виде.

К группе конкурентных блокаторов гликопротеиновых рецепторов относится также непептидное соединение тирофибан (аграстат). Механизм снижения агрегации тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для аб-циксимаба.

Препарат вводят внутривенно. Действует он менее продолжительно, чем абцик­симаб. После прекращения инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через 4—8 ч. Метаболизируется в небольшой степени. t_]/2 = примерно 2 ч. Выделя­ется преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%).

Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоци-топению, аллергические реакции.

Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному прин­ципу. Непосредственно на гликопротеиновые рецепторы они не влияют. Меха­низм их антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют сти­мулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы (P_2Y) тромбоцитов. При этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препят­ствует взаимодействию последних с фибриногеном.

Тиклопидин (тиклид) обладает выраженной антиагрегантной активностью. Эффективен при энтеральном введении. Действие развивается постепенно и дос­тигает максимума через 3—5 дней. Сам тиклопидин неактивен. В печени он быст­ро метаболизируется и из него образуются активные соединения, т.е. тиклопидин является пролекарством. Применяют при нестабильной стенокардии для профи­лактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложне­ний после операций на сердце и сосудах и др. Побочные эффекты наблюдаются довольно часто. К ним относятся диспепсические явления, кожная сыпь, повыше­ние в крови уровня атерогенных липопротеинов. Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль кро­ви. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тик­лопидин обычно назначают при непереносимости кислоты ацетилсалициловой.

К препаратам группы тиклопидина относится также клопидогрел. Является пролекарством. В печени из него образуется активный метаболит, который и обес­печивает антиагрегантный эффект. Он избирательно и необратимо блокирует ре­цепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраня­ет активацию гликопротеиновых рецепторов GP ПЬ/Ша. В результате нарушается агрегация тромбоцитов.

Препарат вводят внутрь один раз в сутки. Всасывается быстро, но не полно­стью (около 50%). Максимальная концентрация в крови накапливается примерно через 1 ч. Большая часть вещества и метаболитов связывается с белками плазмы

Глава 19 Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... 425

¹ Для уменьшения адгезии тромбоцитов можно использовать декстран.

² Лекарственный препарат гепарина получают в основном из легких и кишечника убойного скота.

крови. Выделяются они почками и кишечником. t_1/2 метаболита ~ 8 ч. При ежед­невном введении препарата максимальный антиагрегантный эффект (угнетение на 40—60%)'развивается через 3—7 дней.

Переносится препарат относительно хороню. По сравнению с тиклопидином реже возникают побочные эффекты со стороны кожных покровов (различные сыпи), пищеварительного тракта (кровотечения), состава периферической кро­ви (нейтропения). Реже, чем кислота ацетилсалициловая, вызывает желудочно-кишечные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, однако чаще отме­чаются диарея и кожные высыпания.

Группа препаратов разного типа действия включает дипиридамол и антуран.

Дипиридамол (курантил) известен в качестве коронарорасширяюшего средства (см. главу 14.3). Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значи­тельно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом. Последнее связано с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аде­нозина эритроцитами и эндотслиальными клетками. Кроме того, он потенцирует действие простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головная боль, диспепси­ческие нарушения, кожная сыпь. Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антико­агулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.

Препарат антуран (сульфинпиразон) является противоподагрическим средством (см. главу 25). Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов¹ и обладает антиагре­гантной активностью. Возможно, последнее связано с угнетением циклооксигена­зы и(или) действием на мембрану тромбоцитов, а также снижением высвобождения АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов. Эффективность препарата небольшая.

19.1.2. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ)

Аптикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направ­ленности действия они относятся к 2 основным группам.

/. Антикоагулянты прямого действия (вешества, влияющие на факторы свер­тывания непосредственно в крови)

Гепарин Фраксипарин Эноксапарин Лепирудин

2. Антикоагулянты непрямого действия (вешества, угнетающие синтез факто­ров свертывания крови — протромбина и др. — в печени) Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин Направленность их действия отражена на схеме 19.1.

К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин — естествен­ное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клет­ками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких². По химическому строению является мукополисахаридом. Его молекулярная масса равна 15 000—20 000. Содержит в своей молекуле остатки серной кислоты, в связи с чем обладает выраженной кислотностью. В растворе несет на себе сильный от­рицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови.

426 <> ФАРМАКОЛОГИЯ <> Частная фармакология

Фраксипарин Эноксапарин (+Антитром<5««1 III)

Натрия гидроцитрат

е

Активаторы протромбина

е

Са2⁺

Синтез протромбина в печени

е

Неодикумарин Синкумар фенилин Варфарин

Кислота аминокапроновая

I

арин

(+ Антитромбин III)

\е

Лепирудин Мелагатран

Фибриноген

Фибринолизин (плазиин)

е

Контрикал

Фибрин

Активаторы из тканей и крови

1ПГ

Алтеплаза 0 (тканевый активатор профибринолизина)

Профибринолизин (плазииноген)

©

Стрептокиназа (+ Профибринолизин) Урокиназа

фибринопептиды (продукты протеолиза)

Схема 19.1. Направленность действия веществ, влияющих на свертываемость крови и про­цесс фибринолиза.

Минус - угнетающее действие, плюс - стимулирующее.

Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он ак­тивирует последний (и, очевидно, антитромбин II), ускоряя его противосверты-вающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свер­тывание крови (ХПа, калликреин, Х1а, Ха, ХШа). Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин (Па).

Поскольку гепарин относится к антикоагулянтам прямого действия, он акти­вен не только в условиях целостного организма, но и in vitro. В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов.

Гепарин эффективен при парентеральном введении. Наиболее часто его при­меняют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 ч. Гепа­рин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Гепарин выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбо­флебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах. Один из таких препаратов называется лиотон 1000 (гепарин натрий в виде геля).

Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происхо­дит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Последняя гидроли-зует сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высвобожде­нием свободных жирных кислот, которые поступают в ткани.

Дозируют гепарин в единицах действия — ЕД (1 мг = 130 ЕД). Об эффективно­сти препарата судят по свертываемости крови.

Создана новая группа антикоагулянтов — низкомолекулярные гепарины — фрак-сипарин (нандропарин кальций) и др. Они обладают выраженной антиагрегант-ной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под вли­янием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха. Последний необходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные

е

Глава 19 Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... 427

аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продол­жительно, чем гепарин. Вводят их подкожно 1—2 раза в сутки.

К этой группе препаратов относится также эноксапарин.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат (выделен из спермы рыб). Он имеет свойства основания и несет на себе положительный заряд. Взаи­модействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нераствори­мого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно; 1 мг его нейтрализует 100 ЕД гепарина. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолекуляр­ных гепаринов.

Представляет интерес гирудин, продуцируемый медицинскими пиявками. Он состоит из 65 аминокислот. Создано рекомбинантное производное, приме­няемое в качестве активного антикоагулянта прямого действия, — лепирудин (рефлудан). Гирудин инактивирует тромбин; эффект его не зависит от анти­тромбина III. Вводят препарат внутривенно. Действует коротко. t,,₂~l,3 ч. При патологии почек может накапливаться в организме и вызывать кровотечение. Ан­тагонистов нет.

За последние годы большое внимание было уделено синтезу прямых ингиби­торов тромбина. Было получено производное гирудина — бивалирудин. К чис­лу более простых по химической структуре соединений с низкой молекулярной массой относится мелагатран и пролекарство ксимелагатран, из которого в организме образуется мелагатран (см. табл. 19.1). Оба препарата являются пря­мыми обратимыми избирательными ингибиторами тромбина. Они препятствуют образованию и действию тромбина. Эти препараты эффективно ингибируют как тромбин плазмы, так и тромбин связанный с фибрином. Продолжительность дей­ствия — 3—5 ч. Имеют значительную терапевтическую широту. Легко дозируются и не требуют мониторирования свертываемости крови. Мелагатран вводят под­кожно, так как его биодоступность при введении внутрь низкая (-5%). Для энте-рального введения используют более липофильное пролекарство ксимелагатран (биодоступность -20%). Препараты мало взаимодействуют с другими вещества­ми. Рекомендованы для лечения артериальных и венозных тромбозов. Препара­ты проходят широкие клинические исследования.