Никотинамид- 26 page

К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидро­цитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связыва­нии ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4—5%) для стабили­зации крови при консервации.

Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона — фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонис­тами витамина К_г Принцип их действия заключается в том, что они ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К^-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X (см. рис. 19.3). Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержа­ние этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целостного организма; in vitro

428 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Таблица 19.1. Сравнительная оценка ряда антикоагулянтов

' Ингибирует Р-450.

² Имеется ввиду ксимелагатран, вводимый внутрь.

* Гепарин ингибирует тромбин только опосредованно, активируя антитромбин III.

они не влияют на свертываемость крови. Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении (табл. 19.2). Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепен­ным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертываемости крови при их назначении развивается через I—2 дня и позже, общая продолжительность действия до 2—4 дней. Все эти вещества кумулируют.

Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромби-новому времени. Кроме того, проводятся анализы мочи; появление гематурии яв­ляется одним из признаков передозировки препаратов.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, уг­нетение функции печени, аллергические реакции.

Глава 19 ❖ Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... 429

Редуктаза

нт oatyn i пр • годеГ ш

Рис. 19.3. Локализация действия антикоагулянтов непрямого действия. Минус - ингибирующее влияние.

Таблица 19.2. Сравнительная характеристика антикоагулянтов прямого и непрямого действия

' Естественный гепарин приводит также к инактивации тромбина. ²При внутривенном введении.

430: ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

CH,OSO,

Антикоагулянты С00"

С00"

nhso:

СН—СН₂—с^

О

сн_а

Варфарин

Синкумар

ОСН.

Фенилин

Антифибринолитическое средство

H₂N-(СН₂)₅—СООН

Кислота аминокапроновая

Примечание. Структуры гемостатиков — витамина К и викасола — см. в главе 21.

Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого дейст­вия — варфарин. Вводится в основном внутрь, хотя имеются препараты и для внутривенных инъекций.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препара­та связывается с белками плазмы крови. Большая часть метаболизируется в пече­ни. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают.

Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~ 92%). Вос­становление свертываемости крови после прекращения введения препарата про­исходит примерно через 4 дня.

Серьезный побочный эффект — кровотечения, возникающие на фоне имею­щейся патологии либо при передозировке препарата. Локализация кровотечений

Химические структуры некоторых веществ, влияющих на свертываемость крови и фибринолиз

Глава 19 <■ Лекарственные средства, влияюшие на агрегацию...:■ 431

¹ Повышение температуры тела. От греч. руг — огонь, genos — род.

весьма разнообразна (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система, ЦНС и др.). Возможны нарушения функции печени, диспепсические расстройст­ва, лейкопения, аллергические реакции, редко некроз кожи и др. Следует также иметь в виду, что варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью.

Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К.

Применяют анти коагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмбо­лии (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, рев­матических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость кро­ви, вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одно­временно дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая, что у последних значительный латентный период, первые 2—4 дня продолжают вводить гепари­ны, затем их инъекции прекращают и дальнейшее лечение проводят только с по­мощью антикоагулянтов непрямого действия.

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непря­мого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

19.1.3. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия за­ключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при ин­фаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро воз­никающих тромбах в артериях разной локализации.

Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соеди­нение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Ее проду­цируют р-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протео-литической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимули­рует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как втромбе, так и в плазме крови (см. схему 19.1). Фибринолизин, будучи протеоли-тическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа явля­ется фибринолитиком непрямого действия. t_I/2» 80 мин, однако эффект сохраня­ется несколько часов.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем рань­ше начато лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает при­менение препарата в первые 1—3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина.

Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутри­венно (капельно). Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная' и аллергические реакции.

432 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

¹ Тканевый активатор профибринолизина (ТАГ1, t-PA) является серинпротеазой. Образуется он в основном в клетках эндотелия, откуда высвобождается в циркулирующую кровь. В плазме крови находится недолго (t_|/2 = 5—8 мин), так как очень быстро инактивируется специальным ин­гибитором (ингибитор активатора профибринолизина — ИАГ1-1, PAI-I)- Если образуется тромб, значительная часть тканевого активатора связывается с фибрином и становится неуязвимой для действия ингибитора. Здесь и происходит активация профибринолизина (который также связы­вается с фибрином) с образованием фибринолизина. Следует отметить, что скорость активации тканевого профибринолизина во много ра.ч выше, чем профибринолизина, циркулирующего в кро­ви. Поэтому образование фибринолизина в основном и происходит в тромбе. Циркулирующий в крови фибринолизин в обычных условиях быстро ингибирустся а₂-антиплазмином. Фибриноли­зин, связанный с фибрином (образованный в результате активации профибринолизина, локали­зованного в тромбе), не ингибируется а_;-антиплазмином и поэтому вызывает тромболитический эффект (рис. 19.4).

С учетом принципа действия стрептокиназы был создан препарат ани-стреплаза (эминаза) — нековалентный комплекс стрептокиназы с модифици­рованным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является проле-карством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стиму­лируется переход профибринолизина в фибринолизин. t_]/2 но фибринолитичес-кой активности равно 70—120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа —фер­мент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрепто-киназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. t_l/2 = 15—20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее время препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмб­риональных клеток почек человека.

В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фиб­ринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибрино-лиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно дей­ствующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибри­ногена, сх₂-антифибринолизина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). Ес­тественно, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фиб­риногена нарастает.

Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков.

Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина.

Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевый актива­тор профибринолизина'. Соответствующий препарат под названием алтеп-лаза (актилизе) получают методом генной инженерии. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и по­этому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом (схема 19.2, рис. 19.4). При этом системную активацию профибриноли­зина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапев­тической эффективностью и при своевременном применении способствует река-

Глава 19 ❖ Лекарственные средства, влияющие на агрегацию... ❖ 433

Плазма крови

Тромб

Профибринолизин (плазминоген)

Профибринолизин (плазминоген)

©

©

Стрептокиназа + профибринолизин

I

©

Урокиназа

Фибринолизин (плазмин)

Продукты распада¹

Фибриноген²

©

Фибрин

Активаторы

©

Тканевый активатор профибринолизина

Фибринолизин (плазмин)

Фибрин

I Продукты

распада

Схема 19.2. Механизм действия фибринолитических средств.

¹ Продукты распада фибриногена снижают свертываемость крови.

² Снижение уровня фибриногена ведет к угнетению агрегации тромбоцитов. Плюс - стимулирующее действие.

Тканевый активатор профибринспизина (ТАП)

Эндотелий

Плазма крови

Неактивный комплекс

г*-

Фибринолизин +

а₂-антифибринолизин

Неактивный комплекс

Продукты фибринолиза

профибринолизин

Тромб

IФибринолизин

Ингибитор активатора профибринолизина (ИАП-1)

Рис. 19.4. Принцип действия тканевого активатора профибринолизина.

нализации тромбированных сосудов. t_|/2 я 5 мин. Вводят препарат внутривенно, дозируют в ЕД. Антигенностью не обладает¹.

Поиски новых фибринолитических средств продолжаются. Так, получены ста-филокиназа (из Staphylococcus aureus) и ее рекомбинантные варианты, обладаю­щие высокой специфичностью к фибрину. Создано рекомбинантное производ­ное естественного тканевого активатора профибринолизина тенектеплаза — более стойкое соединение (t_1/2 циркуляции в крови ~ 20 мин), а также более спе-

Стоимость анистреплазы, урокиназы и алтеплазы очень высокая.

434 <г ФАРМАКОЛОГИЯ <> Частная фармакология

цифичное к фибрину. Из яда особого вида змеи выделена алфимепраза, кото­рая в отличие от всех приведенных выше препаратов оказывает прямое фибрино-литическое действие.

19.2. СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОСТАНОВКЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ (ГЕМОСТАТИКИ)

19.2.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Средства этой группы применяют для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия.

Местно для остановки кровотечений используют тромбин (препарат есте­ственного тромбина), губки гемостатические.

К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К_г К₃ и синте­тический заменитель витамина К₃ викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии.

Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген и др.

19.2.2. АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

При определенных состояниях активность системы фибринолиза повы­шается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, передозировке фибринолитических вешеств, маточных кровотечениях. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наи­более широко используют синтетический препарат кислоту аминокапроно-вую (эпсилон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профиб­ринолизина в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хо­рошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При этом пути введения мак­симальная концентрация в крови создается через 2—3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч- более 80%). При этом пути введения t_1/2 «77 мин. Выводится почками, главным обра­зом в неизмененном виде. Токсичность препарата низкая. Вводят его внутрь и внутривенно. Применение кислоты аминокапроновой требует контроля фибри-нолитической активности крови и содержания фибриногена. Возможны и побоч­ные эффекты (головокружение, тошнота, диарея).

Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая (циклокапрон). Она угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кис­лоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Вводят энтерально и внутривенно. При введении внутрь биодоступность соответствует 30—50%. Не­значительно связывается с белками плазмы (около 3%). При внутривенном вве­дении t,_/2 «2 ч. Выводится почками.

Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойства­ми обладает препарат амбен (памба).

К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал. Он ин­гибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

Глава 20 Гормональные препараты ■> 435

Препараты

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (главы 20-25)

Глава 2 0

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Гормоны¹ — это биологически активные вещества, вырабатываемые эндокрин­ными железами и специальными группами клеток в различных тканях². Они иг­рают важнейшую роль в гуморальной регуляции разнообразных функций орга­низма. Кроме того, отдельные гормоны являются нейромодуляторами.

¹ От греч. hormao — возбуждаю.

¹ Гормонами называют биологически активные вещества, которые секретируются эндокринными клетками непосредственно в кровь. Они действуют на ткани и органы, удаленные от эндокринных желез. Кроме того, выделяют так называемую паракринную секрецию. В этом случае клетки продуци­руют так называемые локальные гормоны (или аутокоиды), воздействующие на близлежащие клетки (например, гистамин, выделяемый тучными клетками). Предложен также термин «аутокринная сек­реция», при которой продуцируются активные вешества, воздействующие на ту же клетку, где осуще­ствляется их биосинтез (это типично для многих цитокинов). Однако такое подразделение не явля­ется абсолютным. Нередко вешества относятся не только к одной группе (например, NO может вызывать как аутокринный, так и паракринный эффект).

436 <■ ФАРМАКОЛОГИЯ -С> Частная фармакология

Значение гормонов особенно наглядно проявляется при гипофункции той или иной эндокринной железы. Например, при недостаточности островкового аппара­та поджелудочной железы развивается сахарный диабет, при недостаточности па-ращитовидных желез — гипокальциемия, сопровождающаяся судорогами, при недостаточности антидиуретического гормона задней доли гипофиза — несахар­ный диабет. Вместе с тем известны заболевания, связанные с повышенной про­дукцией гормонов. Так, при гиперфункции щитовидной железы развивается гипертиреоз (базедова болезнь), при образовании избыточных количеств сома-тотропного гормона передней доли гипофиза — гигантизм, акромегалия.

При недостаточности желез внутренней секреции обычно назначают гормо­нальные препараты. В данном случае требуется так называемая заместительная терапия, при которой длительность применения этих препаратов определяется продолжительностью гипофункции соответствующей железы. Кроме того, ис­пользуют средства, стимулирующие выработку гормонов.

Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных (в последнем случае активность ряда препаратов определяется путем биологической стандартизации и выражается в единицах действия — ЕД). В настоящее время для получения гормонов широко используется метод генной инженерии. Кроме того, синтезировано значительное число производных естест­венных гормонов и их синтетических заменителей, отличающихся по строению от естественных гормонов.

Получены и антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие послед­них на уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).

По химическому строению гормональные препараты относятся к следующим группам:

1) вещества белкового и пептидного строения — препараты гормонов гипотала­муса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин;

2) производные аминокислот — препараты гормонов щитовидной железы, пре­параты гормонов эпифиза;

3) стероидные соединения — препараты гормонов коры надпочечников и поло­вых желез.

При гиперфункции эндокринных желез используют антагонисты гормонов, блокирующие соответствующие рецепторы или ингибирующие синтез гормонов.

Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) вза­имодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Многие из этих рецепторов связаны с адени-латциклазой, изменение активности которой в значительной степени определяет содержание внутри клетки цАМФ. Чаще всего гормоны стимулируют аденилат-циклазу и повышают содержание цАМФ. Содержание цАМФ можно повысить также за счет угнетения фосфодиэстеразы. Однако из гормонов так действует лишь трийодтиронин, да и то в очень высоких концентрациях. В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназы, что влияет на течение различных интрацеллюлярных процессов (рис. 20.1). Таким путем действуют кортикотропин, тиротропин, гона-дотропные гормоны гипофиза, меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.

Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распреде­ление ионов кальция, который также может выступать в качестве «посредника»

Глава 20 ❖ Гормональные препараты ❖ 437

Проницаемость Глико- Липолиз Секреция Синтез Движение Механические мембран генолиз веществ ионов эффекты

Рис. 20.1. Схема взаимодействия некоторых гормонов с рецепторами клеточных мембран [по Боумену и Рэнду (1980) в некоторой модификации]. Примечание. Для упрощения G-белки не указаны (см. рис. 3.2).

между рецепторами мембран и внутриклеточными процессами. Кроме того, установлены определенные взаимоотношения между цАМФ и кинетикой ионов кальция.

Некоторые гормоны (белки и пептиды) действуют на мембранные рецепторы, не связанные с аденилатциклазой (гормон роста, лактотропный гормон). Вопрос о «посреднике» в данном случае остается открытым. Отдельные гормоны могут влиять на фосфатидилинозитольный цикл, повышая продукцию инозитолтрифос-фата и диацилглицерола (например, гормон гипоталамуса, стимулирующий выс­вобождение гонадотропных гормонов; вазопрессин).

Влияние гормонов на мембраны клеток может также проявляться в том, что они изменяют их проницаемость для других эндогенных веществ (например, ин­сулин способствует вхождению глюкозы внутрь клетки).

Ряд гормонов, проникающих через мембрану клеток, действуют внутри-клеточно (например, стероиды, гормоны щитовидной железы). Стероиды обра­зуют комплекс с цитоплазматическими рецепторами и затем транспорти­руются в ядро клетки, где и проявляется их основной эффект (рис. 20.2). В ядре клетки они активируют ДНК, а также иРНК, что приводит к индукции синте­за белка.

438 <> ФАРМАКОЛОГИЯ <> Частная фармакология

ГСК — глобулин, связывающий кортикостероиды АР — активированный рецептор

Рис. 20.2. Схема взаимодействия кортикостероидных гормонов с внутриклеточными рецеп­торами.

Однако это только возможные принципы действия гормонов, многие стороны этого действия нуждаются в дальнейшем уточнении.

20.1. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА

Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под на­званием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны (табл. 20.1). Их образование и освобождение регулиру­ются специальными стимулирующими рилизинг¹-гормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса (табл. 20.2). Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулируюшие гормоны (а, Р, у) и так­же находится под контролем гипоталамуса.

Таблица 20.1. Гормоны передней и задней долей гипофиза, их препараты и заменители

¹ Англ. to release — освобождать.

Глава 20 <• Гормональные препараты о 439

Продолжение табл.

Таблица 20.2. Гормоны гипоталамуса, регулирующие высвобождение гормонов гипофиза, и их препараты