Влияние некоторых факторов внешней среды на действие и метаболизм ядов.

Различия между «внутренними» (присущими организму) и «внешними» факторами по силе токсического эффекта являются чисто условными. Изменения внешних усло­вий редко могут изменить состояние яда настолько, что это приводит к резкому измене­нию токсического эффекта, хотя температура, влажность могут существенно повлиять на физико-химические свойства ядов. Воздействие изменений температуры внешней среды приводит к изменению дыхания и кровообращения, ускорению многих биохи­мических процессов, в частности к увеличению интенсивности микросомального окис­ления.

Некоторыми авторами изучалось влияние барометрического давления на токсический эффект чужеродных соединений. Установлено, что снижение барометрического давле­ния до 500 и 600 мм рт.ст. усиливает токсическое действие оксида углерода. Повышение барометрического давления вызывает изменения многих физиологических функций, что влияет на эффект взаимодействия организма и яда. Усиливается токсичность этило­вого спирта, пестицидов, а также некоторых наркотических средств.

Ионизирующая радиация вызывает в организме типичную стрессовую реакцию. Это воздействие приводит к угнетению ряда биохимических реакций. Установлено, что при этом наблюдается угнетение процессов гидроксилирования стероидов, у молодых особей прекращается развитие системы микросомальных ферментов, которая десульфирует не­которые яды, но не оказывает воздействия на развитие других микросомальных редук­ таз. При облучении всего организма рентгеновскими лучами угнетается глюкуронидная конъюгация стероидов и некоторых других веществ.

Повышенный шум и вибрация увеличивают токсичность некоторых наркотических средств, дихлорэтана, оксида углерода, этилового спирта и других ядов.

Стимулирования процессов метаболизма можно достичь путем введения в организм других чужеродных соединений, таких как медикаменты, пестициды, полициклические углеводороды. В результате происходит активирование микросомальных ферментов в различных тканях (печени, почках, легких, кишечнике и коже). Типичным таким акти­ватором является препарат фенобарбитал, который при предварительном введении уве­личивает скорость гидроксилирования, деметилирования, восстановления азосоедине-ний и других микросомальных биотрансформаций. При этом увеличивается количество цитохрома Р-450 и НАДН-цитохром-С-редуктазы за счет увеличения скорости синтеза ферментов и уменьшения скорости их распада.

Ингибирование метаболизма достигается также при введении некоторых чужерод­ных соединений, которые способны подавлять микросомальный метаболизм, что приво­дит к продлению токсического действия лекарственных веществ. Механизм их действия не изучен полностью. Установлено, что некоторые из них подавляют N-деметилирование этилморфина конкурированием за активный центр фермента. Введение 4-диметилами-ноазобензола подавляет печеночный микросомальный метаболизм чужеродных соедине­ний. Некоторые вещества способны ингибировать глюкуронидную конъюгацию.

Таким образом, токсический эффект чужеродного соединения есть результат взаимодействия трех основных факторов: организма, яда и условий внешней среды.

Экскреция чужеродных соединений и их метаболитов. Выведение токсических соединений через почки. Реабсорбция. Форсированный диурез как эффективный метод лечения при управлении процессами реабсорбции.

Основными путями вы­ведения или экскреции являются почки, кишечник, легкие, кожа. Т. о., выве­дение яд. в-в возможно с мочой, с желчью, со слюной, с выдыхаемым возду­хом, с потом. У женщин часть ядов или их метаболитов могут выделяться с молоком.

Почки явл-ся одним из основных органов, ч/з к-е выдел-ся из орг-зма многие лек. и токсическ. в-ва и продукты их метаб-зма. Ч/з почки с мочой выдел-ся из орг-зма хорошо раств-мые в воде соед-я. Чем меньше молек. масса этих соед., тем легче они выдел-ся с мочой. В-ва, способные диссоциировать на ионы, лучше выдел-ся с мочой, чем неионизированные соед-я.

Тосичные соед-я и их метаболиты поступают в мочу в рез-те клубочковой фильтрации, экскреции путем пассивной диффузии или активного транспорта. Соед-я с молек. массой до 60000 фильтруются в клубочках. Токсикант, прошедший гломерулярную фильтрацию, попадает в канальцевый аппарат нефрона, откуда может реабсорбироваться (т.е. возвратиться в кровоток; реабсорбция происходит, потому что в фильтрате конц-ция токсическ. в-в в 3-4 раза выше, чем в плазме) или экскретироваться с мочой. Токсиканты с высокими коэффициентами распределения масло/вода подвергаются значительной реабсорбции, тогда как полярные соед-ния легко экскретируются с мочой. Ксенобиотики могут поступать в мочу и путем активной экскреции с исп-нием различных групп переносчиков в почках. Этим путем выводятся эндогенные орг. к-ты и осно­вания (мочевая к-та, холин, гистамин), а также чужеродные соед-я сходной стр-ры, к-е секретируются из крови в мочу с участием тех же переносчиков.

Металлы выделяются почками не только в ионном виде, но и в виде орг. комплексов. Они подвергаются клубочковой ультрафильтрации, а затем ч/з канальцы проходят путем активного транспорта.

ФОРСИРОВАННЫЙ ДИУРЕЗ - метод неотложной терапии: увеличение выделительной функции почек для выведения с мочой циркулирующего в кровеносном русле яда. Включает водную нагрузку (у больных в сознании создаётся обильным питьём щелочных вод, больным в бессознательном состоянии или с выраженными диспепсическими явлениями, частой рвотой внутривенно вводят 5% раствор глюкозы, изотонический раствор хлорида натрия - всего до 3-5 л жидкости) и одновременное внутривенное введение мочегонных средств. Позволяет ускорить выделение водорастворимых ядов из организма в 5-10 раз. Противопоказания к водной нагрузке - острая почечная недостаточность (анурия), застойная сердечная недостаточность, стойкая гипотония. Этот медод исп-ся при отравлении в-вами, к-е гелко выводятся из орг-зма почками. Этот медод явл-ся малоэффективным в тех случаях, если токсичн. в-ва связаны с белками прочными связями, а т/ж если яды относятся к чилсу жирораств-мых в-в.

Выведение чужеродных соединений с желчью. Другие пути выведения, включая специфические (волосы, ногти). Влияние физико-химических свойств токсических веществ и факторов среды на скорость и характер их выведения из организма. Период полувыведения.

Выведение ксенобиотиков желчью. Печень играет важную роль в выведении мно­гих чужеродных соединений из организма. После метаболизма токсических веществ в печени их выделение с желчью зависит от размера молекул и молекулярной массы, с увеличением которой возрастает и скорость выделения. С желчью эти вещества выделя­ются в виде конъюгатов, некоторые из них подвергаются разложению гидролитическими ферментами желчи. Желчь с токсическими веществами поступает в кишечник, где ядови­тые вещества снова могут всосаться в кровь и выделяться затем с мочой почками.

С калом выводятся только те вещества, которые выделяются с желчью в кишечник и по­вторно не всасываются (соли тяжелых металлов, каннабиноиды, некоторые производные фенотиазина). Таким образом, через кишечник с калом удаляются невсосавшиеся в кровь токсические вещества при пероральном поступлении, выделяемые желчью, поступившие в кишечник через его стенки путем пассивной диффузии по градиенту концентрации.

Выведение ксенобиотиков через легкие. Легкие являются главным органом вы­деления из организма летучих жидкостей и газообразных веществ. Чем меньше коэф­фициент растворимости в воде вещества, тем быстрее оно выделяется, особенно та его часть, которая циркулирует в крови, так как такие токсические вещества легко прони­кают из крови в альвеолы и через их мембраны выделяются с выдыхаемым воздухом. Выделение летучих веществ, депонированных в жировой ткани, происходит медленнее, причем это количество яда может быть значительным. Например, 50% поступившего ингаляционным путем хлороформа выделяется в течение 8-12 ч, а остальная часть - в те­чение нескольких суток. Некоторые вещества метаболизируются в организме до углекис­лого газа, воды, аммиака и также выделяются с выдыхаемым воздухом.

Выделение ксенобиотиков через кожу. Кожа является органом, через который спо­собны вместе с потом выводиться многие ядовитые вещества: этиловый спирт, ацетон, фенолы, алкилгалогениды, некоторые металлы, хинин, камфора и др.

Выведение ксенобиотиков с молоком. С молоком могут выводиться и попадать в ор­ганизм ребенка многие токсические вещества (этиловый спирт, аспирин, барбитураты, кофеин, морфин, никотин и др.). Коровье молоко может содержать отдельные пестициды и токсические соединения, которыми обрабатывают растения, поедаемые животными.

Выведение ксенобиотиков со слюной. Экскреция веществ со слюной имеет значе­ние для токсикологической химии в том случае, когда их концентрация в слюне коррели­рует с концентрацией в плазме крови. Основной механизм экскреции со слюной - пас­сивная диффузия. Скорость диффузии зависит от многих факторов, это создает трудности при интерпретации данных по биотрансформации ядовитых веществ.

Степень, скорость и пути выведения зависят от физико- химических свойств выделяемых в-в. Ч/з почки выделяются главным обр. неионизированные соед-я, обладающие высокой гидрофильностью и плохо реабсорбирующиеся в почечных канальцах. Через кишечник с калом удаляются след. в-ва: 1. не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении; 2. выделенные из печени с желчью; 3. поступившие в кишечник через его стенки (путем пассивной диффузии по градиенту концентрации).

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из оргзма в основном в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом. Чем меньше коэффициент растворимости ОВ в воде, тем быстрее происходит их выделение, особенно той части, которая находится в циркулирующей крови. Выделение их фракции, депонированной в жировой ткани, задерживается и происходит гораздо медленнее, тем более что это количество может быть очень значительным, т.к. жировая ткань может составить более 20 % общей массы тела человека.

Через кожу, в частности с потом, выходят из организма многие токсичные вещества – неэлектролиты (этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды т. д.). Однако, за редким исключением (концентрация сероуглерода в поте в несколько раз выше, чем в моче), общее количество удаляемого таким образом токсичного вещества невелико.

Период полувыведения вещества (био. период полувыведения) - время, нужное веществу (н-р метаболиту, биологически активному веществу, радионуклиду, и т. д.) для потери половины его фармакологического, физиологического или радиоактивного действия. Как правило, это относится к очищению организма через функцию почек и печени в дополнение к функции экскреции и удалению вещества из организма. В медицинском контексте, период полураспада может также описывать время, необходимое для сокращения вдвое концентрации вещества в плазме крови (период полувыведения в плазме).