Биотрансформация чужеродных соединений в организме. Основные пути биотрансформации чужеродных соединений. Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений.

Совокупность всех хим. превращений, к-м подвергается хим. в-во в живом организме, наз. метаболизмом или биотрансформацией. Больш-во этих р-ций катализируются энзимами, к-е находятся в микро­сомах клеток ткани печени, пищевар. тракта, почек, сердца и др. Порядок и скорость происходящих изменений, виды и кол-во образующихся продуктов (ме­таболитов) зависят от хим. природы токсическ. в-ва, его взаимосвязи со специфическ. или неспециф. энзимами, путей введения и распределения в орг-зме и других физиолог. ф-ров. На биотрансф-цию влияют возраст, пол, состояние отдельных органов ч-ка и его генетика.В процессе биотр-ции в-в в орг-зме появляются новые в-ва (ме­таболиты), отличающиеся от исходных субстанций по своим фи.-х. и фармаколог. св-вам. Биотр-цию ксенобиотиков ранее было принято считать детоксикационным процессом. Однако в ряде случаев ксен-тики в орг-ме превращ. в более токсичные соед-я. По предложению Уильямса биотр-цию рассматривают как двухфазовый про­цесс. В 1вую фазу относят р-ции окисления, восст-ния, гидролиза. Ко 2й фазе относят вторичные эффекты, определяемые как р-ции конъюгации с некоторыми эндогенными соед-ями, в т. ч.: к-той глюкуроновой, к-той серной, к-той уксус., аминок-тами, р-ции метилирования.В рез-те р-ций первой фазы образ-ся метаболиты с более полярными груп­пами (гидроксильными, тиоловыми, карбоксильными и др.), склонными к дальнейшим превращениям во второй фазе биотр-ции.

Реакции окисления. Протекание процессов ок-ния зависит от образ-ния в орг-зме «активного кис-да» с участием определенных энзимов. В состав неспецифическ. энзимов, сод-щихся в микросомах печени, описываемых как системы монооксидаз, входит цитохром Р-450 с негемосвязанным железом и восстановленным никотинамидадениндинуклеотид-фосфатом (НАДФ). Энзимы явл-ся посредниками в исп-нии молекулярного кис-да для образ-ния «активного кис-да». Этот процесс упрощенно: Субстрат(ксенобиотик)+Р450³⁺+2е+О2=Субстрат-Р450²⁺-О2 +е +2Н⁺ =Субстрат-Р450³⁺-О=Субстрат окисленный(метаболит)+Н2О+Р450³⁺.

Р-ции ок-ния могут протекать в различ. направлениях в завис-сти от строения ксенобиотиков. Примеры р-ций окисления: ок-ние спиртов, ок-ние альдегидов, гидроксилирование ксенобиотиков с алифат. радикалами, гидроксилирование ксенобиотиков с аромат. рад., гидрокс. ксеноб. с аминогруппой, окислительное N- и О-дезалкилирование, N- и S-окисление, окислительное дезаминирование, экспондирование с последующим образованием дигидроксипроизводного.

Реакции восстановления. Этим р-циям подвергаются ксенобиотики, сод-щие нитрогруппу, азогруппу, N-оксидную группу или ненасыщенные связи. Процессы вос­становления катализируются с помощью флавопротеиновых энзимов, присутствующих в микросомах печени, и восстановленным НАДФН. Схематично:

НАДФН+Н⁺+ФАД=ФАДН2+НАДФ; R-NO2+3ФАДН2=R-NН2+3ФАД+2Н2О.

ФАД - флавинаденин-динуклеотид, катализирует перенос водорода на кислород. НАДФН - восстановленный никотинамидаденин-динуклеотидфосфат.

Реакции гидролиза. Относительно большая группа ксенобиотиков содержит эфир­ные, амидные, гидразидные группировки, которые в процессе биотр-ции под­вергаются гидролизу. Энзимами в этих процессах могут быть специфические и неспеци­ф. гидролазы (эстеразы, амидазы), сод-щиеся в микросомах печени и других тканях.

Конъюгация ксенобитиков и метаболитов (II ФАЗА МЕТАБОЛИЗМА).

Во 2й фазе биотрансформации происходят р-ции конъюгации. Эти процессы обу­словлены либо предварительным образ-ем активной формы метаболита в первой фазе, либо образ-ем активной формы в-в эндогенного хар-ра. Для образ-ния активных форм затрачивается энергия за счет разложения АТФ.

Конъюгация с глюкуроновой к-той. Р-ции к-гации с этой к-той чаще всего подвергаются спирты, фенолы, алифатические и аромат. к-ты, аромат. амины, тиолы, карбаматы, а также некот. гетероцикл. соед-я. Активной формой глюкуроновой к-ты явл-ся уридиндифосфо-α-D-глюкуроновая к-та. Процесс катал-ся глюкуронилтрансферазой. В рез-те образ-ся гидрофильные в-ва, легко удаляемые ч/з мочевыделительную систему.

К-ция с серной к-той. Процессы к-гации с серн. к-той проходят реже, чем с глюкурон.. Вр-цию к-ции вступает так наз. «активный сульфат», образующийся из АТФ и сульфат-ионов при участии АТФ - сульфотрансферазы. К-гации подверг-ся фенолы, амины, спирты.

К-гация с уксус.к-той. Ксенобиотики или метаболиты, сод-щие сво­бод. аминогруппу, могут подвергаться в орг-зме р-ции ацетилирования. Р-ция протекает при участии коэнзима А и ацетилтрансферазы. Продукты ацетилирования малорастворимы в воде и могут вызывать нежелат. по­следствия (н-р, явления кристаллурии при лечении некоторыми сульфаниламидами).

К-гация с аминок-тами. Аромат. к-ты могут подвергаться в орг-зме конденсации с аминок-та­ми. Вэтом случае при участии АТФ и коэнзима А образуется активная форма метаболи­та, связывающаяся с эндогенной к-той, чаще всего с глицином, цистеином, глютаминовой к-той или таурином.

Р-ции метилирования. Ксенобиотики или их метаболиты, сод-щие атомы со свобод. парой электронов (кислород, азот, сера), могут подвергаться р-циям ме­тилирования. Источником метильных групп для этих р-ций явл-ся «активный метионин», образующийся из метионина и АТФ. Процесс метилирования катал-ся с пом. метилтрансферазы в печени, почках, нервной ткани. Метилированию могут подвергаться катехоламины, производные пиридина, тиолы и др.

Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков.

Генетические факторы и видовые различия. Эти ф-ры обусловлены дефекта­ми ферментных систем, что вызывает отклонения в картине метаболических процессов и токсического д-вия. Н-р, у некот. людей отмечено снижение скорости ацетилирования (н-р, изониазида). В рез-те его сод-ние в плазме оказывается более высоким. Это приво­дит, с одной стороны, к более сильному противотуберкулез. д-вию, а с другой - к большей чувств-сти к побочному токсическому возд-вию препарата и т.д.

Известно, что ацетилирование аромат. аминов происходит у ч-ка, кро­лика и крысы, но не у собак. Образ-ние глюкуронидов осущ-ся у больш-ва млекопитающих, но не имеет места у кошек. Глютаминовая конъюгация возможна у ч-ка, но в животном мире обнаружена только у шимпанзе. Синтез с участием орнитина происходит т-ко у птиц. Существенное влияние в индивидуальной р-ции орг-зма на хим. соед-ние имеют тип и состояние высшей нервной деят-сти. Животные, занимающие более высокое положение в эволюционном ряду, чувстви­тельнее к больш-ву нейротропных хим. соед-ний, действующих преимуще­ственно на ЦНС. Человек оказался более чувствителен ко многим хим. в-вам, чем тепло­кровные животные. В 5 раз че-к чувствительнее к серебру, чем морские свинки и кро­лики, и в 25 раз, чем крысы. К таким соед-ям, как героин, атропин, морфин, че-к чувствительнее в десятки раз. Д-вие токсическ. в-в на животные орг-змы также различно. На собак морфин оказывает, как и на ч-ка, наркотическ. д-вие, а у кошек вызывает силь­ное возбуждающее д-вие и судороги.

Физиологические факторы. На течение отравления и метаболизм чужерод. соед-ний оказывают влияние возраст, степень развития ферментных систем, пол, гормональный фон, питание, беременность, заболевания, длительность приема лек. в-в.

Возраст. Молодые особи часто легче подвержены отравлению, чем взрослые. Это объясняет­ся недостаточной активностью микросомальных ферментов у молодых особей. У новорожд. животных и ч-ка отсутствует цитохром Р-450, принимающий участие в микросомальном окислении ядов. Спос-сть орг-зма новорожденных синтезировать конъюгаты значительно ниже, чем у взрослых, поэтому многие хим. в-ва и лекарства более токсичны для де­тей. Из-за этого ребенок хуже переносит д-вие таких ядов, как никотин, алкоголь, сви­нец, сероуглерод, стрихнин, алкалоиды опия. Более устойчивы, чем взрослые, дети до 1 года к д-вию оксида углерода - яду, к-й блокирует кислородопередающую функцию крови. Это объясняется меньшей чувств-стью ребенка к кислородному голоданию. Дети до 6 мес. имеют еще несформированные ферментные системы и поэт. обладают повышенной чувств-стью к морфину, его аналогам, к-е вызывают часто остановку дыхания, барбитуратам, приводящим к глубокому наркозу.

Лица пожилого возраста также тяжело переносят интоксикацию.

Пол. Влияние пола на проявление токсичности и скорости метаболизма было изучено на крысах. Установлено, что самки более устойчивы к д-вию оксида углерода, ртути, свинца, нарк. и снотв. в-в, в то время как самцы устойчивее самок к возд-вию ФОС, никотина, стрихнина, соед-ний мышьяка, что можно объяснить существенными различиями скорости биотр-ции яда в клетках печени, био. спецификой мужских и жен. полов. гормонов.

Питание влияет на активность ферментных систем печени. При голодании наруша­ется метаболизм некот. барбитуратов, производных пиразола. При дефиците в пище белка и кальция возрастает токсичность аспирина и некот. др. в-в.

Заболевания. При различ. забол-ях набл-ся повыш. чувств-сть ко мно­гим хим. в-вам и медикаментам. Это связано с нарушением детоксикационной ф-ции печени, снижением иммунной резистентности орг-зма, появлением различ. осложнений. Отравление в условиях заболевания приводит к суммированию патологических эффектов. У пациентов, больных гепатитом, циррозом печени, нарушено образование глюкуронидов и сульфатных соединений.

Длительный прием чужеродных соединений приводит к развитию химической завис-сти (психическ., физич., завис-сти, привыкание), сенсибилизации и возникновению аллергических реакций.