Токсикокинетика чужеродных соединений. Общие закономерности распределения веществ в организме.

Пути поступления ядов в орг-зм.

Отравляющие в-ва могут поступать в орг-зм ч/з ЖКТ, дых. пути, кожу, слизистые об-чки, плаценту, а т/ж путем внутривенного, внутримыш. или подкожного введения. Наибольшее суд.-мед. значение имеет поступление ядов ч/з рот. Этот путь проникновения ядов в орг-зм явл-ся характерным для больш-ва пищевых и бытовых отравлений. Ч/з дых. пути проникают яд. соед-я из воздуха в виде газов, паров, пыли. Это возможно при отравлении бытовым газом, оксидом углерода (II) и различ. газообр. в-вами в помещениях с плохой вентиляцией. Ч/з кожные покровы проникают растворимые в липидах в-ва. Растворимые в воде яды ч/з кожу могут проникать в незначительных кол-вах. Отравления путем парентерального поступления ядов (путем инъекций под кожу, в мышцы, в вену) встречаются редко и хар-ся тем, что в-во, минуя пищевар. канал, сразу поступает в кровь. Ч/з плаценту яд. в-ва поступают от матери к плоду (н-р, этил. спирт, лек. в-ва, хлорсодержащие пестициды, соли тяжю Ме и др.). Помимо указанных путей, яд. в-ва могут поступать в орг-зм ч/з слизистые об-чки глаз, носа, половых органов, прямой кишки, брюшины, плевры и др.

Всасывание ядовитых веществ.

Всякое в-во, в т. ч. яд, для проявления био. д-вия должно пройти ч/з одну или неск-ко клеточных мембран. Мембрана клетки - это эластичная структура толщиной 7-11 нм. Она сост. из липидов и белков. До 90% всех липидов составляют фосфолипиды, к-е образуют двойной слой фосфолипидных мол-л. Эти группы связаны с белковыми мол-лами, частично погруженными в липидную мембрану. Липидный бислой предст. соб. жидкокристалл. стр-ру. Основными механизмами транспорта в-в ч/з мембраны явл-ся: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, фильтрация и пиноцитоз. Пассивная диффузия. Особенностью этого механизма явл-ся то, что транспорт осущ-ся т-ко в сторону низкой конц-ции и следует до достижения равновесия по обе стороны мембраны. Перенос в-ва зависит от градиента конц-ции м/у наружной и внутр. сторонами мембраны. Чем выше раств-сть в-ва в липидах, тем лучше в-во проникает ч/з мембрану. К таким в-вам относятся диэтил. эфир, этил. спирт, фенол, дихлорэтан, ацетон, четыреххлористый углерод, синильная к-та, некот. газообр. соед-я и др. Облегченная диффузия происходит с участием специфических переносчиков. Как и при пассивной диффузии, в-ва трансп-ся без расхода энергии по концентрационному градиенту, но скорость ее выше, чем при пассивной диффузии. Пример: транспорт витамина В₁₂ с помощью специфи­ческого переносчика - гастромукопротеида. Активный транспорт в-в ч/з мембрану происх. против градиента кон­ц-ций и сопровождается затратой метаболитической энергии. С помощью акт. транспорта осущ-ся всасывание катионов натрия, калия, кальция, аминокислот, сердечных гликозидов, гормонов, витаминов и др. Актив. транспорт наиболее часто осущ-ся с пом. аденозинтрифосфатаз (АТФазы). Пиноцитоз - это транспорт в-в путем впячивания (инвагинации) пов-сти мембраны с последующим образ-ем везикулы вокруг транспортируемого в-ва. Образовавшиеся везикулы мигрируют сквозь мембрану в протоплазму клетки. Путем пиноцитоза ч/з мембрану могут проходить многие крупные мол-лы, в т. ч. пептиды, жирные к-ты и др. Фильтрация в-в ч/з поры мембран зависит от осмот. давления. Поры в мембране могут иметь небольшой диаметр (около 0,4 нм), поэтому ч/з них возможен перенос некот. неорг. ионов или небольших гидрофильных мол-л (мо­чевина), а т/ж воды.

Общая скорость всасывания зависит от морфологической структуры органа, в к-м нах-ся яд. в/во, от величины пов-сти всасывания. Наибольш. пов-сть всасывания имеет ЖКТ (за счет микроворсинок) - около 120 м². Пов-сть легких составляет 90-100 м². Пов-сть кожи небольшая -около 1,6-1,8 м². Это следует учитывать при определении скорости возд-вия яд. в-ва на орг-зм ч-ка. Всасывание отравляющих в-в ч/з слиз. об-чку желудка зависит от многих причин: раств-сти в/ва в воде или жирах, степени возд-вия на в-ва желудочного сока, наполнения желудка пищей, хар-ра желудочного содержимого и т.д. Лучше всего в желудке всасываются водо- и липидорастворимые в/ва, находящиеся в жидком состоянии, хуже - твердые и малорастворимые соед-я. Кислая среда желуд. сока может изменять хим. стр-ру, а иногда и раств-сть ядов. Прием отравляющего в-ва натощак ускоряет процесс интоксикации. Пища и ее хар-р влияют на процесс всасывания яда. Н-р, молоко и молоч. продукты препятствуют всасыванию солей тяж. Ме, кислая реакция пищевых масс способствует всасыванию цианидов, дубильные в-ва в чае связывают некот. алкалоиды. При всасывании в желудке и кишечнике яды проходят ч/з печень, к-я задерживает их и обезвреживает. Если барьерная функция печени хорошо выражена, многие яды проявляют себя как малотоксичные в-ва. Водорастворимые соед-я при поступлении в прямую кишку (применение клизмы), при подкожном и внутривен. введении, ч/з слизистые глаз, носа, половые органы, брюшину, плевру после всасывания сразу попадают в большой круг кровообращения, минуя печень. В этих случаях д-вие яда оказывается более быстрым и сильным. Некот. отравляющие в-ва (порошкообраз., газообр., парообразные) попадают в организм ч/з дых. пути и всас-ся в легких. Слизистые дых. путей обладают значительной всасывающей спос-тью. Особенно быстро ч/з них всас-ся водораств. в-ва, н-р, «летучие» яды. Иногда смерть может наступить до того, как конц-ция яда в крови достигнет критических значений. В этом случае возможен смертельный исход уже после нескольких вдохов вследствие рефлекторной остановки дыхания и деят-сти сердца.

Распределение ядов в орг-зме.

После всасывания яд. в-во разносится кровью по всем органам и тканям. Первоначально яд. в-ва будет больше в тех тканях и органах, к-е в боль­шей степени снабжены кровеносными сосудами (легкие, почки, печень, сердце, мозг). Яды, по мере их всасывания в кровь, разносятся по всему орг-зму и на первой стадии распред-ся м/у межклеточной и внутриклеточ. ж-стью. Для по­давляющего больш-ва яд. в-в хар-рно неравномер. распред-ние в орг-зме. Одни в-ва проходят ч/з эндотелий капилляров и неспособны про­никать ч/з другие био. мембраны. Такие в-ва остаются т-ко в межклеточ. ж-сти. Другие свободно проходят ч/з цитоплазматическ. об-чки и распред-ся по всему орг-зму. Основным рез-том процессов распределе­ния, с точки зрения клинической токсикологии, считается поступление яд. в-в к месту возд-вия, в рез-те к-го проявл-ся токсическ. эффект. В крови часть токс. в-в может связаться с белками. В таком состоянии яд плохо проникает ч/з био. мембраны и не участвует в формировании токсического процесса. Однако по мере снижения конц-ции яда в крови и тканях такие комплексы расщепляются, при этом поддерживается равновесие конц-ции свобод­ного яда и его комплекса с белками. Это равновесие может сдвигаться в ту или другую сторону в завис-сти от интенсивности всас-ния яда, метаболических его превраще­ний, дезинтоксикации, выделения из орг-зма. При обезвоживании орг-зма токсичность яда усиливается за счет увеличения кон­ц-ции его в межклеточной ж-сти и резкого сокращения «белкового резерва».

В дальнейшем токсические в-ва в различ. органах и тканях распред-ся неравномерно. Это зависит от их структуры, растворимости в воде, липидах, ионизации, а также функциональных особенностей органов и тканей.

В жировой ткани депонируются жирорастворимые яды (органические растворите­ли, алкилгалогениды, хлорсодержащие пестициды и др.). В костной ткани способны откладываться свинец, барий, фтор и др. В коже накапливаются золото, свинец, серебро. Элементы висмут, ртуть, мышьяк накапливаются в органах и тканях, богатых белками, содержащими сульфгидрильные и другие функциональные группы. Ртуть накапливается в почках и вызывает в них некротические изменения.

Место локализации некоторых токсических веществ зависит от характера отрав­ления. Например, при остром отравлении ядовитые вещества накапливаются в печени и почках, а при хроническом - в ногтях, костях, нервной ткани, волосах. Многие нарко­тические вещества накапливаются в ногтях, волосах, коже.