Наследственные болезни

Еще в позапрошлом веке медики знали один-два де­сятка наследственных болезней, в 50-х годах XX столе­тия уже около 400, а сегодня их известно более 9 ты­сяч. Все они, конечно, были и раньше, но «прятались» в группах других болезней, под другими названиями.

Более всего изучены хромосомные болезни челове­ка и генные дефекты обмена веществ. Хромосомные болезни человека обусловлены количественным по- вреждением половых хромосом в результате непра­вильного слияния двух гамет родителей. Аномалии по­ловых хромосом на микроскопическом уровне чаще имеют вид трисомий и моносомий. Большинство зигот гибнет внутриутробно или до 5-ти летнего возраста.

Генные дефекты обмена веществсоставляют дру­гую большую группу наследственных заболеваний. Эти дефекты вызывают, в основном, недостаточность различных ферментов, из-за которой резко нарушает- пп ся обмен липидов, углеводов, аминокислот, образова­ли ние гормонов и т. п. Последствиями нарушения обмена являются вторичные повреждения центральной нерв­ной системы, различных органов и систем организма.

Среди тех наследственных болезней, что обуслов­лены повреждением хромосом, наиболее известна бо­лезнь Дауна. Она описана английским врачом более ста лет назад и названа его именем. Первоначально это заболевание обозначалось как монголоидная идиотия. Врачи уже давно обратили внимание, что риск рожде­ния ребенка с этой болезнью увеличивается с возрас­том матери. Особенно же он велик в 36 — 45 лет. Бо­лезнь Дауна — результат трисомии 21-ой хромосомы. Частота заболевания — 1:700 новорожденных.

Диагноз при болезни Дауна почти никогда не вызы­вает затруднений. Внешний вид больного настолько ха­рактерен, что позволяет поставить диагноз, как прави­ло, еще в самом раннем возрасте. Небольшой размер го­ловы с несколько уплощенным затылком, близко расположенные глаза, их разрез — монголоидный (от­сюда первоначальное название болезни), характерная форма носа и часто большой, не умещающийся во рту язык. Уши очень маленькие, круглой или почти квадрат­ной формы, расположены ниже, чем обычно, шея тол­стая и короткая. Руки и ноги меньше обычных, ладош­ки, стопы и пальцы, особенно пятые, короткие и широ­кие. И еще один признак, который наблюдается у всех без исключения больных, — это чрезвычайно своеоб­разный рисунок линий на ладони (поперечная складка). Опытному специалисту часто достаточно взглянуть на ладошку, чтобы у него не осталось сомнений в диагнозе.

Нередко у таких детей рано обнаруживается еще и патология внутренних органов (в основном желудоч­но-кишечного тракта), недоразвитость половых орга­нов. В дальнейшем проявляются умственная отста­лость и некоторые аномалии поведения.

Указанные типичные признаки далеко не всегда встречаются в комплексе — это бывает в крайних, на­иболее тяжелых случаях. Чаще проявляются лишь не­которые симптомы, и то не очень ярко. Порой они бы­вают настолько стерты, что вызывают сомнения и спо­ры. Даже наиболее бросающийся в глаза признак болезни Дауна, не зависящий от национальной (этни­ческой) принадлежности больного — монголоидные черты лица, — и тот нередко выражен недостаточно четко. А вот определенный рисунок линий и завитков на ладони различим практически всегда.

При легких формах этой болезни умственное и фи­зическое развитие детей идет лучше, хотя и с задержкой. Некоторые способны обучаться во вспомогатель­ной школе, приобретают основные жизненные навыки. Однако у них, как правило, отсутствует абстрактное мышление, и имеются дефекты речи.

Современная медицина располагает достаточным арсеналом средств, способных помочь больным детям. В последние годы появились медикаменты, которые стимулируют обмен веществ в нервной ткани, улучша­ют работу мышц, облегчают передачу нервных им­пульсов, нормализуют функции внутренних органов. Применение этих средств в определенной последова­тельности и в различных комбинациях, как правило, дает ощутимый эффект. Дети физически и умственно развиваются быстрее тех, кто такого лечения не полу­чает. Но полностью вылечить болезнь Дауна пока не­возможно. В этом тоже нужно отдавать себе отчет, чтобы не питать напрасных надежд. Медико-педагоги­ческие мероприятия позволяют иногда профессио­нально ориентировать больных.

Синдром Патау (трисомия 13 хромосомы) описан в 1960 году. Частота его колеблется в пределах 1.700 — 800 рождений. Чаще встречается у пожилых матерей (32,8 лет). Одинаково часто встречается у обо­их полов. Внешний вид больных специфичен: микро­цефалия, аномалии глазных яблок, незаращение губы и неба. Встречаются и другие пороки, причем настоль­ко выраженные, что дети быстро умирают (до 90% на 1 году жизни). Прогноз неблагоприятен. Успешных ме­тодов лечения нет.

У женщин наиболее часто встречается синдром Шерешевского-Тернера (ХО). Частота составляет 1% всех зачатий, но 18,5% из них абортируются, до 90% погибают внутриутробно. Девочки имеют своеобразный вид: они низкого роста, имеют «щитовидную» грудь, лицо сфинк­са. Характерны также множество родимых пятен, низ­кий рост волос на шее и лбу, бесплодие. В 50% наблюда­ется умственная отсталость, различные аномалии органов слуха и т.д. Лечение симптоматическое, направлено на коррекцию вторичных половых признаков.

Синдром Кляйнтефера (ХХУ) описан в 1942 году. Его частота колеблется в пределах 2 — 2,5 на 1000 ново­рожденных мальчиков. Признаки болезни начинают проявляться только в период полового созревания: вы­сокий рост, женский тип телосложения, склонность к ожирению, скудное оволосение, умственная отста­лость (дебильность), иногда антисоциальное поведе­ние. Лечение гормонами направлено на коррекцию половых признаков.

Гемофилия — наследственное заболевание, пере­дается по доминантному типу; сцеплено с Х-хромосомой. Женщины являются кондукторами болезни: пе­редают гемофилию не только своим детям, но и через дочерей-кондукторов — внукам и правнукам, иногда и более позднему потомству. Болеют мальчики. Харак­терным клиническим симптомом болезни является кровотечение, которое по сравнению с вызвавшей его причиной всегда бывает чрезмерным. Причина — от­сутствие одного из факторов свертываемости крови.

Ферментопатии — это наследственные болезни обмена, в основе которых лежит молекулярно обус­ловленная патология ферментов. В зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена выделены различные группы заболеваний:

• нарушение аминокислотного обмена (около 60

форм),

• углеводного, липидного обмена (около 10 форм).

Среди ферментопатий наиболее изучена фенилкетонурия, которая обусловлена нарушением аминокислот­ного обмена. Первые признаки этой болезни обычно проявляются на втором-третьем месяце жизни, а иногда и несколько позже. Наиболее ранние из них: повторяю­щаяся без видимых причин рвота, похожие на экзему изменения кожи, необычный запах мочи ребенка. В этот же ранний период могут обнаружиться и первые призна­ки поражения нервной системы: неглубокий, поверхно­стный сон, ребенок становится беспокойным, внезапно может начаться беспричинный крик. Бывает и так, что ребенок становится вялым и почти не реагирует на окружающих. В эти же месяцы (иногда несколько позже) мо­гут наблюдаться судороги. К концу первого года обнару­живается умственная отсталость и психические нарушения. Эти явления в дальнейшем постепенно нарастают. Дети перестают интересоваться окружающим, игрушка­ми, перестают и улыбаться. Все эти симптомы в зависи­мости от тяжести и характера течения заболевания про­являются по-разному — от повышенной заторможенно­сти или, наоборот, возбудимости до явного слабоумия. Нарастание признаков поражения нервной системы обычно оканчивается к трем годам, в дальнейшем насту­пает улучшение, но незначительное. В настоящее время известны точные причины заболевания, и благодаря это­му появились вполне реальные возможности лечения. Но чтобы оно было успешным, очень важно поставить диагноз как можно раньше, поэтому родители должны быть очень внимательны, особенно в самые первые дни жизни ребенка. Он рождается внешне здоровым, прояв­ления болезни поначалу незначительны, а именно в эту пору с ней легче всего справиться.

Причина развития болезни — врожденная недо­статочность определенного фермента, который сти­мулирует обмен одной из незаменимых аминокис­лот — фенилаланина. Это вещество в нормальных ус­ловиях превращается в ряд необходимых организму веществ. А когда фермента-стимулятора недостает, то в организме образуется избыток фенилаланина, что и ведет к поражению центральной нервной системы.

Главное в лечении этой болезни — диета с полным исключением продуктов, богатых натуральным бел­ком (мясо, рыба, творог, бобы). При этом потребность организма в белках удовлетворяется с помощью спе­циальных препаратов. Кроме того, для поддержания калорийности пищи в рацион вводят богатые углево­дами растительные продукты. Все это делается при по­стоянном биохимическом контроле. Таким образом, если правильный диагноз поставлен достаточно рано, шансы на нормальное, в том числе и психическое, раз­витие ребенка значительно повышаются. Нередко уда­ется достичь практически полного излечения.

Алкаптонурия как заболевание была описана еще в XVI веке. Основной симптом ее у детей — потемне­ние мочи на воздухе. На пеленках остаются темные, неотстирывающиеся пятна. В XIX веке была расшиф­рована причина потемнения мочи, а в самом начале XX века А. Гаррод заподозрил наследственную приро­ду заболевания и, исходя из соотношения здоровых к больным как 3:1, оценил это как расщепление рецес­сивного признака в потомстве. Потемнение мочи у больных обусловлено окислением гомогентизиновой кислоты — алкаптона. Причина накопления гомогентизиновой кислоты — неправильное превращение аминокислоты тирозин.

Достаточно успешно лечатся и некоторые другие наследственные поражения, обусловленные наруше­ниями обмена. Среди них, например, галактоземия — следствие врожденного дефекта обмена углеводов. В этом случае организму тоже недостает одного-един- ственного фермента, необходимого для преобразова­ния галактозы, входящей в состав молочного сахара, в глюкозу. Иными словами, организм новорожденного не может усваивать ни материнское, ни какое-либо другое молоко. Образуется избыток галактозы и недо­статочность глюкозы, что и приводит очень быстро к сложнейшим нарушениям обмена. В результате про­исходит тяжелое поражение, как головного мозга, так и других органов и систем организма.

Основные симптомы болезни отчетливо проявля­ются уже в первые дни жизни — с началом кормления. В связи с непереносимостью материнского молока воз­никают рвота, поносы. Ребенок плохо сосет, и вес его, вместо того чтобы прибавляться, уменьшается. Иногда появляется желтуха, увеличивается печень и селезен­ка. Нередко развивается катаракта, и ребенок слепнет. Столь же тяжело страдает и нервная система: могут на­блюдаться судороги, микроцефалия (непропорцио­нально маленькая головка), рано обнаруживается зна­чительная задержка психического развития, а также формирования двигательной сферы.

Современные методы биохимических исследований позволяют достаточно точно и быстро выявить этот де­фект сразу же после рождения ребенка. Ранняя диагнос­тика, как и в случае с фенилкетонурией, во многом опре­деляет дальнейшую судьбу ребенка. Замена молока спе­циальными смесями, в состав которых не входит молочный сахар, (лактоза), избавляет ребенка от прояв­лений болезни не только в первый, но и в следующие два года жизни. В дальнейшем обменные процессы нормали­ зуются, хотя некоторые ограничения в использовании продуктов, содержащих лактозу, остаются на всю жизнь.

Как видим, и в этом случае существуют достаточно эффективные методы диагностики и лечения наследст­венного дефекта, который в прежние времена служил причиной тяжелейшей болезни, а то и гибели ребенка.

Большая группа заболеваний связана также с врож­денными дефектами липидного (жирового) обмена. В их основе лежит как распад уже готового миелина, так и нарушение процесса его создания. Миелин — ве­щество, образующее одну из оболочек нервных воло­кон. Без него совершенно невозможно нормальное функционирование нервной системы в любом ее отде­ле — от головного мозга до тончайших веточек, кото­рыми оканчиваются все периферические нервы.

К счастью, врожденные дефекты обмена, равно как и хромосомные болезни, встречаются довольно редко. Однако они коварны — не все из них обяза­тельно проявляются в первые месяцы и годы жизни ребенка. Есть и такие, что обнаруживаются значи­тельно позже — уже у взрослых людей, и к тому же их тяжесть может нарастать. Позднее появление этих за­болеваний часто мешает распознать их наследствен­ную основу. И тогда не только больные и их родствен­ники, но иногда и врачи начинают искать какие-либо внешние причины болезни. Однако консультация опытного врача-невропатолога или генетика-клини­циста быстро вносит ясность.

Пример. Мать с семнадцатилетним сыном приеха­ли проконсультироваться. Юноша болен уже несколь­ко лет. В кабинет его ввела мать, бережно придержи­вая за руку. Походка, что называется, «утиная» — идет, переваливаясь с одной ноги на другую. Лицо ли­шено мимики, совершенно неподвижно, а губы замет­но выступают вперед. Все эти признаки хорошо изве­стны невропатологам — и «утиная походка», и «лицо сфинкса», и «губы тапира» тоже.

Мать рассказала, что впервые заметили изменившую­ся походку у мальчика лет пять назад. Обратились к не­вропатологу, и он сразу же поставил правильный диа­гноз — прогрессирующая мышечная дистрофия. Приро­да этого недуга хорошо изучена, он как раз и относится к наследственным нервно-мышечным заболеваниям.

«Я и тогда не поверила, — говорила мать, — да и сейчас не верю, что у сына наследственная болезнь. Ни у меня, ни у мужа никогда в роду не было ничего подобного. К тому же перед тем, как изменилась по­ходка, мальчик перенес тяжелый грипп. Это, навер­ное, осложнение после гриппа на нервную систему».

Осмотр больного лишь подтвердил диагноз. Поми­мо признаков, сразу бросившихся в глаза, выявляется характерная «осиная» талия, при отведении рук в сто­роны лопатки резко выступают. При попытке припод­нять больного за подмышечные впадины — плечи сво­бодно поднимаются вверх так, что голова оказывается между ними. Любые действия — попытка сесть, лечь, встать — совершаются в несколько этапов, с помощью рук. Сухожильные рефлексы чрезвычайно низки.

К сожалению, диагноз подтвердился. Тот факт, что первые признаки болезни появились после гриппа, не дает оснований считать его причиной мышечной дистрофии. Она, несомненно, началась до этого. Грипп же просто ослабил организм и тем самым помог ей проявиться более отчетливо.

К великому сожалению, существенно помочь тако­му больному, возможности нет. Можно лишь попы­таться некоторыми лекарствами приостановить, за­медлить этот неуклонно развивающийся процесс. Ле­чебная физкультура и массаж в подобных случаях только ухудшают дело, ускоряют течение болезни.

Науке известно несколько форм прогрессивных мышечных дистрофий. Они начинаются и в раннем детстве (в 1—3 года), и в более поздние сроки (даже в 50 — 60 лет). У мальчика — одна из наиболее, пожа­луй, тяжелых как по течению, так и по последствиям. При других формах течение болезни более благопри­ятно, а симптомы обычно выражены не так заметно. I (равда, и в этих случаях заболевание может протекать тяжело и привести к летальному исходу.

Особое место среди наследственных нервно-мышеч­ных заболеваний занимает миастения. Заболевание ха­рактеризуется патологически повышенной утомляемос­тью мышц, периодически возникающей мышечной сла­бостью. Чаще всего страдают взрослые люди, но болезнь может поражать и детей в первые месяцы после рожде­ния. Сейчас имеются препараты, улучшающие прохож дение импульса по нервным волокнам. Этот метод лече­ния значительно облегчает состояние больных.

Коллагеновые наследственные болезни характери­зуются нарушением свойств соединительной ткани, по­тому что коллаген является одним из главных ее компо­нентов. Представим себе, что изменен один из генов, контролирующих синтез коллагена (всего их несколько типов). В зависимости от того, в каком гене и какая му­тация произошла, это приведет либо к одной из четырех форм несовершенного остеогенеза (повышенная лом­кость костей), либо одной из форм синдрома Элерса- Данло (повышенная подвижность суставов и растяжи­мость кожи), или синдрома Марфана (подвывиххруста­лика, аневризма аорты). Но коллагеновые нарушения могут быть связаны не только с синтезом коллагена, но и с его деградацией (распадом) на внеклеточном уровне. И такие наследственные болезни тоже есть. Медицинская генетика перевела понятие «наследствен­ные болезни соединительной ткани» в точные генетиче­ские формы. При этом для каждого заболевания уста­новлена причина, то есть мутация на уровне гена.

«Генетика исследует фенотипы, а у человека раз­личные фенотипы — это очень часто болезни» (Р. Goodfellow, 1993).

Генная терапия

почти всегда родственники больных задают тради­ционный вопрос: «Если это заболевание наследствен­ное, то ничего уже сделать нельзя?..»

Всего три десятилетия назад дело обстояло именно так. Однако за этот короткий отрезок времени меди­цинская генетика значительно продвинулась вперед, и в ряде случаев мы уже можем не просто облегчить состояние больного, но и вылечить его. Какими же ме­тодами лечения наследственных болезней располагает современная медицина?

Чтобы ответить на этот вопрос, вспомним, что в ме­дицине самым эффективным считается этиологичес­кое лечение (например, борьба с инфекционным воз­будителем), хотя оно и не всегда возможно. Латинская поговорка гласит: «Primordiaquaerere rerum» — «Доис­кивайся первоосновы вещей». Это абсолютно справедливо в отношении этиологического лечения на­следственных болезней.

Разумеется, к современным методам помощи боль­ным с наследственными заболеваниями врачи и обще­ство пришли не сразу. Однако современная генетика вплотную подошла к тому, чтобы заменять патологиче­ские гены нормальными, то есть вмешиваться активно в генетический код наследственных болезней.

Так, по заявлению бостонских врачей ими уже от­рабатывается методика, способная заменить одну из сложнейших операций — аортокоронарное шунтиро­вание. Речь идет о том, чтобы вводить непосредственно в сердце дополнительные гены, которые способствуют образованию новых сосудов взамен пораженных.

В США 22 мая 1989 года были начаты клинические исследования генно-инженерных методов лечения опухолей.

Медикам из ракового центра в Ульме (ФРГ) во время эксперимента удалось улучшить состояние тяжело боль­ного раком легких путем введения в пораженные раком клетки здорового человеческого гена «И53», который «дал команду» больным клеткам на самоуничтожение.

Британские ученые выявили ген, формирующий на­выки речи, что открывает не только новую перспективу для лечения людей с нарушениями речи, но и позволяет моделировать речевые навыки у других живых систем.

Обнаружен ген, ответственный за аппетит. Ученые из Университета Эмори в Атланте надеются, что и будущем его можно будет использовать как в борьбе с ожирением, так и с отсутствием аппетита.

Медицинская генетика уже отбросила сомнитель­ные концепции обреченности наследственных боль­ных. Развиваясь в русле истинной медицины, она ищет и находит способы помочь людям, страдающим на­следственными заболеваниями, чтобы сделать их пол­ноценными членами общества.

Принципиальная схема этиологического лечения пока ориентирована на болезни, вызванные мутацией в одном гене и сопровождающиеся отсутствием про­дукта деятельности гена.

Требования к генной терапии довольно серьезные. Если вводить генетический материал в организм, то на­до быть уверенным, что он достигнет нужных клеток. Большая часть материала ведь будет разрушена хими­чески в крови или иммунной системой как чужеродный материал. Современная генная терапия должна доби­ваться того, чтобы встройка здорового гена в генотип организма имела место вне тела. Для этого надо извлечь соответствующие клетки из организма, обработать их в лаборатории и вернуть обратно пациенту. Пока таким образом можно манипулировать только с двумя типами клеток: с клетками костного мозга и кожи.

Генная терапия через соматические клетки — это по­ка единственный метод, приемлемый для применения на человеке. Включение одиночного гена в соматичес­кие клетки индивида с угрожающей жизни наследст­венной болезнью определяется единственной целью — исключить клинические последствия болезни. Включен­ный в клетки ген не передается в будущее поколение.

Более радикальные методы этиологического лече­ния должны касаться изменения генома зиготы. Назы­вается это новое направление условно термином «демутационизация». Жизнь покажет, какой метод для этого будет эффективным. Уже сейчас эксперименты проводятся в нескольких направлениях. Пока же, ис­ходя из этических и научных соображений, подобные исследования проводятся на животных. Ибо последст­вия вмешательства в геном человека трудно прогнози­руемы, и, стало быть, исследования должны пока огра­ничиваться экспериментальными моделями.

В связи с актуальностью проблемы борьбы с алко­голизмом во многих развитых странах ведутся актив­ные работы по изучению генетических различий реак­ций на алкоголь. Его всасывание и превращение в ор­ганизме осуществляется с помощью определенных ферментов, синтез которых генетически контролиру­ется. Механизм этого контроля на сегодня достаточно хорошо изучен. Больше того, есть сведения и по часто­там разных вариантов в популяциях. Не вызывает со­мнений и факт существования индивидуальных, се­мейных и популяционных различий в устойчивости (или повышенной восприимчивости) к алкоголю. Наи­более четко эти особенности прослеживаются в про­явлении так называемой острой реакции на алкоголь: в покраснении лица, жжении в желудке, мышечной слабости, тахикардии (сердцебиении). Но вот что ин­тересно и неожиданно: у лиц монголоидной расы быс­трая реакция отравления алкоголем наблюдается го­раздо чаще, чем у лиц европеоидной расы. Так, абсо­лютное большинство китайцев, японцев, вьетнамцев реагирует на принятие алкоголя быстрее и в более ос­трой форме, чем это свойственно европейцам и севе­роамериканцам.

Говорят, что судьба больного человека в руках врача: и это в большинстве случаев именно так. При­менительно же к наследственным болезням можно сказать, что в его руках еще и судьба всей семьи. Вот почему именно науке и медицинской практике при­надлежит заслуга развенчивания концепции «вырож­дающихся семей», о которых вспоминают все реже и реже. Да и у другой концепции — «обреченности наследственных больных» — та же участь. Она теря­ет свои позиции (начиная с 30-х годов XX века) деся­тилетие за десятилетием.

Продление жизни наследственных больных, уменьшение их страданий, снижение степени инва­лидности — все это реальные факты, практическое подтверждение все возрастающего могущества меди­цины. А в перспективе еще более грандиозная зада­ча — формирование здорового человека при патоло­гическом генотипе. Это уже принципиально новая концепция — концепция «нормокопирования», при­ходящая на смену концепциям «вырождающихся се­мей» с наследственной патологией или «обреченности наследственных больных». Чтобы она возникла, обре­ла конкретные черты, должны были появиться совре­менные методы:

• лекарственного и диетического лечения (устране­ние из пищевого рациона продуктов, провоцирую­щих заболевание);

• заместительной гормоно- и ферментотерапии (на­пример, лечение инсулином при диабете);

• методы удаления из организма токсических про­дуктов;

• реконструктивной хирургии;

• индукции и ингибиции метаболизма (стимуляция или подавление нарушенных видов обмена ве­ществ);

• генной инженерии