Болезни экспансии

Термин «экспансия» означает резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной. Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен при молекулярно-генетическом исследовании синдрома Мартина-Белл.

Ранее диагноз синдрома Мартина-Белла основывался на дан­ных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенетического исследования клеток больного, выращенных на специаль­ной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок Х-хромосомы (ломкой Х-хромосомы, сайт Xq27.3) диаг­ноз синдрома не вызывает сомнений. Отсюда и второе название болез­ни — синдром ломкой Х-хромосомы, или FгаХ (от англ. fragile — хрупкий, ломкий).

Вначале 90-х гг. рядом исследователей было осуществлено секвенирование гена синдрома Мартина-Белл. Полученные резуль­таты показали, что в основе клинических проявлений и цитогенетически выявляемой ломкости Х-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидныхповторов ЦГГ. Оказалось, что у здоровых индивидов число этих повторов в Х-хромосоме колеблетсяот 5 до 50, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой Х-хромосомы и клини­ческому проявлению заболевания. Ситуация, когда число повто­ров ЦГГ возрастает от 50 до 200, рассматривается как состояние премутации. Все больные с синдромом Мартина-Белл имеют пол­ную мутацию, т.е. число повторов перешло критическую точку. Эк­спансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза.Переход от состояния премутации к полной мутации при синдроме Мартина-Белл возможен только при передаче гена от матери, т. е. «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза.

Помимо синдрома Мартина-Белл известны и другие заболе­вания экспансии тринуклеотидных повторов, в частности такие тяжелые нейродегенеративные заболевания, как миотоническая дистрофия (19q13.3), хорея Гентингтона (4р16.3) и некоторые другие.