II. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему 3 page

Исходя из знания особенностей секреторной функции желудка и ее нейрогуморальной регуляции, выстраивают фармакотерапию соответствующих патоло­гических состояний.

Фармакологическое воздействие на секреторную активность желез желудка нередко требуется для обеспечения необходимой переваривающей активности желудочного сока. При недостаточности желез желудка применяют вещества, сти­мулирующие их секрецию, или средства заместительной терапии. Вместе с тем при некоторых заболеваниях и патологических состояниях может возникать не­обходимость в снижении секреторной активности желудка. Например, при яз­венной болезни желудка и гиперацидном гастрите подавление отделения желу­дочного сока и уменьшение его кислотности оказывают благоприятное влияние на течение патологического процесса.

15.3.1. СРЕДСТВА, УСИЛИВАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА. СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

К этим группам относятся диагностические и лечебные средства, включая сред­ства заместительной терапии.

С диагностической целью назначают гастрин, экстрактивные вещества. Если причиной пониженной секреции желудка являются функциональные нару­шения, указанные вещества существенно увеличивают отделение желудочного сока. При органических поражениях слизистой оболочки желудка этого не происходит.

В данном случае лучшим диагностическим средством является гастрин. Он образуется в антральной части желудка (при приеме пищи), затем всасывается в кровь и поступает к железам фундальной части желудка, усиливая их секрецию. По активности он во много раз превосходит гистамин и действует избирательно на железы желудка. Гастрин оказывает также стимулирующее влияние на паракринные клетки типа энтерохромаффинных или тучных клеток, что вызывает высвобождение из них гистамина. Гастрин состоит из 2 полипептидов (гастрин 1 и гастрин 2), каждый из которых включает 17 аминокислот.

Гастрин, как и гистамин, увеличивает выделение хлористоводородной кисло­ты и пепсиногена. Кроме того, он повышает продукцию внутреннего фактора Касла. Гастрин стимулирует также секрецию поджелудочной железы и желчеоб­разование.

В медицинской практике используют синтетический фрагмент гастрина, со­стоящий из остатков 5 аминокислот и получивший название «пентагастрин».

Гистамин, стимулируя гистаминовые Н₂-рецепторы желудка, значительно по­вышает количество желудочного сока и его кислотность. Следует, однако, учиты­вать, что спектр действия гистамина достаточно широк. Гистамин снижает артериальное давление, увеличивает проницаемость сосудов, тонизирует мышцы бронхов, кишечника и т.д. Для того чтобы эти влияния не возникали, предвари­тельно вводят один из противогистаминных препаратов, блокирующих гистами­новые H₁-рецепторы (димедрол, дипразин, диазолин; см. главу 25). Они устраня­ют все эффекты гистамина, за исключением его стимулирующего влияния на желудочную секрецию (в небольшой степени сохраняется и гипотензивное дей­ствие гистамина).

К лечебным средствам, повышающим секрецию желудочного сока, относятся углекислые минеральные воды.

Нередко при недостаточности желез желудка прибегают к средствам замес­тительной терапии. С этой целью назначают натуральный или искусствен­ный желудочный сок, пепсин и кислоту хлористоводородную разве­денную.

15.3.2. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА

Обычно такие препараты применяются при язвенном поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающем при дисбалансе между эрозивным действием хлористоводородной кислоты и пепсина и защит­ными механизмами гастродуоденальной слизистой оболочки. Поэтому основная тактика лечения при такой патологии заключается в уменьшении секреторной активности желез желудка и усилении цитопротекторных механизмов.

Основные вещества, угнетающие экскрецию хлористоводородной кислоты желудка, могут быть представлены следующими группами (рис. 15.1).

I. Ингибиторы протонового насоса

Омепразол

Пантопразол

II. Средства, блокирующие гистаминовые Н₂-рецепторы

Ранитидин

Фамотидин

Циметидин

III. Средства, блокирующие холинорецепторы

а) М-холиноблокаторы неизбирательного действия

Атропина сульфат

б) Средства, блокирующие преимущественно м₁-холинорецепторы

Пирензепин

IV. Простагландины и их синтетические производные

Мизопростол

Кроме того, весьма перспективны блокаторы гастриновых рецепторов. Уже синтезированы первые вещества такого типа (например, проглумид), но прак­тического применения они еще не получили.

Значительным достижением в деле создания веществ, снижающих кислотность желудочного сока, является синтез производного замещенного бензимидазола — омепразола (лосек, пептикум). Это представитель принципиально нового типа противоязвенных препаратов, угнетающих функцию протонового насоса (Н⁺, К⁺-АТФазы) париетальных клеток желудка (рис. 15.2). Сам омепразол, являющий­ся слабым основанием, при нейтральном рН неэффективен. Однако в кислой среде канальцев париетальных клеток он превращается в активный метаболит сульфенамид, который необратимо ингибирует мембранную Н⁺,К⁺-АТФазу, взаимодействуя с ней за счет дисульфидного мостика. Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клетки, где имеется необходимая среда для образования сульфенамида. Превращение омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2-4 мин). Сульфенамид, являющийся катионом, аб­сорбции не подвергается. Таким образом, омепразол является пролекарством.

Омепразол эффективно подавляет базальную и вызванную любым раздражи­телем секрецию хлористоводородной кислоты. Снижает общий объем желудоч­ной секреции и угнетает выделение пепсиногена. Кроме того, у омепразола обна­ружена гастропротекторная активность, механизм которой неясен. Продукцию внутреннего фактора Касла препарат не изменяет. На скорость перехода пище­вой массы из желудка в двенадцатиперстную кишку не влияет.

Всасывается омепразол быст­ро. Биодоступность его составля­ет 50-55%. Действует продолжи­тельно (назначают 1 раз в сутки). 95-96% препарата связывается с белками плазмы. Он подвергается быстрой биотрансформации. Сле­дует учитывать, что концентрация омепразола в плазме не корре­лирует со степенью и продолжи­тельностью подавления секреции хлористоводородной кислоты же­лудка (t_1/2 ~ 1 ч, а длительность действия до 2-3 сут).

Омепразол обладает высокой эффективностью при язвенной болезни двенадцатиперстной ки­шки, желудка, при язвенном пептическом эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона. Назнача­ют его внутрь.

Препарат хорошо переносится. Возможны диарея, тошнота, кишечные коли­ки, слабость, головная боль и другие побочные эффекты, однако они выражены в небольшой степени и наблюдаются лишь у части пациентов. Обычно отмечается компенсаторная гипергастринемия.

К ингибиторам протонового насоса относится также препарат пантопразол. Фармакологические его свойства и показания к применению подобны тако­вым для омепразола. Терапевтические дозы пантопразола превышают дозы оме­празола в 2 раза.

Аналогичным препаратом является лансопразол.

В качестве блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов в настоящее время ис­пользуют ранитидин, фамотидин, низатидин и циметидин, которые обладают выраженной активностью при достаточной безопасности. В химическом отно­шении блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов можно рассматривать как про­изводные гистамина.

Гистаминовые Н₂-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляется в том, что при возбуждении гистамином Н₂-рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. При этом повышается секреторная актив­ность париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Кроме того, увеличе­ние содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н₂-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах ЦНС (табл. 15.2).

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов являются конкурентными антагонис­тами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н₂-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раз­дражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная сек реция последней.

В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

В экспериментах на животных было показано, что блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов устраняют или уменьшают другие эффекты, связанные с возбуж­дением гистаминовых Н₂-рецепторов (положительный хронотропный эффект, угнетение сократимости миометрия и пр.). Однако практическая значимость вли­яния блокаторов на гистаминовые Н₂-рецепторы разной локализации не выяснена.

Большинство блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов обладают низкой липофильностью и поэтому в ЦНС проникают плохо. Выделяются они преимуще­ственно в неизмененном виде, в основном почками. Небольшая часть выводится кишечником, куда они попадают с желчью.

Применяют блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов при язве двенадцатипер­стной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените.

Из лекарственных препаратов этой группы широко применяется ранитидин (зантак), который отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н₂-рецепторов в сочетании с низ­кой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного трак­та (биодоступность около 50%). Антиандрогенного действия практически не ока­зывает (в отличие от циметидина). Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Выделяется почками (примерно 55%; 4-8% — в виде метаболитов) и кишечником (45%). Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости. Длительность действия 8-12 ч.

Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффектов не вызывает. У части больных отмечаются головная боль, утомляемость, возмож­ны кожная сыпь, диарея или запор.

С учетом значения Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желудка был создан препарат ранитидин висмут цитрат (пилорид), сочетающий в себе свой­ства блокатора Н₂-гистаминовых рецепторов с высокой бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Препарат обладает выраженной терапевти­ческой эффективностью при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Фамотидин (квамател) активнее ранитидина и действует более продолжитель­но (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет (табл. 15.3).

Низатидин по активности сходен с ранитидином.

Циметидин (цинамет, тагамет) уступает ранитидину по активности (в 5-10 раз), из­бирательности и продолжительности действия Эффект сохраняется около 6 ч. Обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение груд­ных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени (связывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных функций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.). При длительном применении циметидина следует кон­тролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению.

О холиноблокаторах подгрупп а и в, приведенных в классификации, см. гла­вы 3.3; 3.4.

Представляет интерес препарат пирензепин (гастроцепин), блокирующий преимущественно м₁-холинорецепторы. Это трициклическое соединение, явля­ющееся производным бензодиазепина. Все эффекты, наблюдаемые при действии пирензепина, периферического происхождения, так как через гематоэнцефалический барьер он практически не проходит.

Механизм и локализация действия пирензепина недостаточно ясны. Рядом авторов показано, что он блокирует м₁-холинорецепторы энтерохромаффинных клеток и парасимпатических ганглиев желудка (см. рис. 15.1).

Действие пирензепина проявляется в угнетении базальной и вызванной спе­цифическими раздражителями секреции хлористоводородной кислоты и пепси ногена.

Пирензепин вызывает также снижение высвобождения гастрина в ответ на пищевое раздражение.

Имеются данные о том, что пирензепин в определенной степени повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению. Это так назы­ваемое гастропротекторное действие, которое не связано со снижением секре­ции желудочного сока. Аналогичным образом действуют простагландины (напри­мер, простагландин Е₂). Однако в гастропротекторном действии пирензепина простагландины участия не принимают.

В небольшой степени пирензепин снижает секрецию слюнных желез.

Из желудочно-кишечного тракта он всасывается не полностью (примерно 1/2—1/3 дозы). Максимальной концентрация в плазме становится через 3-4 ч. Около 10% препарата связывается с белками плазмы крови. Вещество в незначи­тельной степени метаболизируется. t_1/2 = 8-20 ч. Через гематоэнцефалический барьер и плаценту пирензепин не проходит. Всосавшаяся часть препарата выде­ляется почками, а также с желчью в неизмененном виде.

15.3.3. АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

Нередко для снижения избыточной кислотности желудочного сока прибе­гают к антацидным средствам. Они представляют собой основания, которые вступают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой желудочно­го сока и нейтрализуют ее. К антацидным средствам относятся натрия гидро­карбонат, магния окись, магния трисиликат, алюминия гидроокись и кальция карбонат.

Приведенные препараты различаются рядом свойств: скоростью развития дей­ствия, эффективностью, всасываемостью из кишечника и способностью оказы­вать резорбтивное действие, образованием в желудке СО₂ (табл. 15.4).

К быстродействующим антацидным средствам относится натрия гидрокар­бонат (NaHCO₃). Однако он вызывает образование в желудке СО₂.

Это приводит к растяжению желудка и, кроме того, может быть причиной вто­ричного повышения отделения хлористоводородной кислоты. Действует препа­рат кратковременно. Натрия гидрокарбонат хорошо растворим в воде, легко аб­сорбируется и может быть причиной системного алкалоза.

К препаратам магния относятся магния окись (MgO) и магния трисиликат [2MgO∙3SiO₂∙(H₂O)_n]. Действие их развивается медленнее, чем натрия гидрокар­боната. Магния окись в 3-4 раза активнее натрия гидрокарбоната. СО₂ при применении препаратов магния не образуется.

Соединения магния плохо растворимы. Лишь очень небольшая их часть вса­сывается из кишечника. Системного действия они обычно не оказывают. Однако при патологии почек возможна гипермагниемия. При приеме в больших количествах соединения магния вызывают послабляющее действие. Магния трисиликат обладает также адсорбирующими свойствами.

Алюминия гидроокись [А1(ОН)₃] является антацидным и адсорбирующим средством. При взаимодействии с хлористоводородной кислотой желудка СO₂ не образуется.

Системного алкалоза при ее применении не возникает. Может вызывать запор.

Антацидной активностью обладает также кальция карбонат осажденный (СаСО₃, мел осажденный). Взаимодействие его с хлористоводородной кислотой желудочного сока приводит к образованию углекислоты.

Действие развивается быстро. Из пищеварительного тракта кальция карбонат всасывается незначительно и поэтому обычно системного действия не оказыва­ет. Однако в больших дозах может вызывать гиперкальциемию и системный алкалоз. Кальция карбонат, как и препараты алюминия, иногда является причи­ной запора.

15.4. ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ

Гастропротекторы (цитопротекторы) включают группы препаратов, действу­ющих непосредственно на слизистую оболочку желудка и в той или иной степени препятствующих повреждающему воздействию на нее химических или физичес­ких факторов (кислот, щелочей, ферментов и др.). Используют гастропротекторы для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и ее ком­понентов (особенно эндотелия сосудов, обеспечивающих микроциркуляцию в слизистой оболочке). В основном такие препараты предназначены для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Издавна для защиты слизистой оболочки желудка применяли вяжущие средства, слизи, адсорбирую­щие вещества. Однако за последние годы появились более совершенные лекар­ственные средства подобного типа, которые частично приведены в настоящем разделе (табл. 15.5).

Гастропротекторы могут быть представлены двумя основными группами:

1. Препараты, создающие механическую защиту слизистой оболочки (язвенной поверхности)

Сукралфат

Висмута трикалия дицитрат

2. Препараты, повышающие защитную функцию слизистого барьера и устойчи­вость слизистой оболочки к действию повреждающих факторов

Карбеноксолон

Мизопростол

Сукралфат (антепсин) представляет собой вязкий желто-белый гель, состоя­щий из сульфатированного сахарида сукрозы и полиалюминиевого оксида. При рН < 4,0, т.е. в кислой среде, происходит его полимеризация. Образуется клейкое вещество, которое особенно интенсивно покрывает язвенную поверхность. Сук­ралфат сохраняет вязкость и клейкость и в двенадцатиперстной кишке. С нор­мальной слизистой оболочкой препарат взаимодействует в значительно меньшей степени. Язвенную поверхность в желудке и двенадцатиперстной кишке гель проч­но покрывает примерно на 6 ч. В гастропротекторном действии сукралфата при­нимают также участие простагландины и SH-содержащие вещества.

Принимают препарат до еды и перед сном. Учитывая, что кислота является активатором полимеризации сукралфата, нельзя комбинировать последний с антацидными средствами и блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов. Сукралфат

не всасывается и системное действие не оказывает. Из побочных эффектов воз­можны запор, сухость в ротовой полости.

К этой же подгруппе относится висмута трикалия дицитрат (денол, вис­мута субцитрат, трикалий дицитратовисмутат) — [Bi(OH)₃(C₆H₅O₇)₂]_n. Он представ­ляет собой коллоидную суспензию, которая под влиянием хлористоводородной кислоты желудка образует белый осадок, обладающий высоким сродством к гликопротеинам слизистой оболочки, особенно некротических тканей язвенной поверхности. В результате язва покрывается защитным белым слоем полимергликопротеинового комплекса. Побочных эффектов препарат практически не вызывает.

К числу веществ, усиливающих барьерную функцию слизи, продуцируемой клетками слизистой оболочки желудка, относится карбеноксолон натрия (биогастрон). Является циклическим тритерпеном, получаемым из корней солод­ки (Glycyrrhiza). Под влиянием карбеноксолона секреция слизи усиливается, она становится более вязкой, образуя достаточно прочный защитный барьер. Кроме того, показано, что карбеноксолон ингибирует ферменты, принимающие учас­тие в инактивации простагландинов. В ряде работ установлено также, что одно­временно угнетаются активация пепсиногена и переход его в пепсин.

Всасывается препарат из желудка. Около 90% связывается с белками плазмы. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Выделяется в основном ки­шечником (около 1% — почками).

Более благоприятный эффект дает при язвенной болезни желудка, чем две­надцатиперстной кишки.

Побочные эффекты обусловлены тем, что карбеноксолон имеет стероидоподобную структуру и обладает отчетливой минералокортикоидной активностью. Последняя проявляется в задержке в организме воды, ионов натрия; возника­ют отеки, гипертензия, гипокалиемия. Спиронолактон устраняет эти эффекты, но нивелирует и терапевтический эффект. Диуретики из группы тиазидов пре­пятствуют задержке в тканях воды, не влияя на гастропротекторный эффект карбеноксолона.

Как известно, в слизистой оболочке желудка в основном синтезируются простагландины Е₂ и I₂, которые повышают устойчивость ее клеток к повреждающим воздействиям, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке. Кроме того, они угнетают секрецию хлористоводородной кислоты, повышают секрецию би­карбоната и слизи. Отмечено также, что простагландины стимулируют регенера­цию клеток слизистой оболочки. В принципе, такие препараты целесообразно использовать в качестве гастропротекторов, однако у многих пациентов они вы­зывают диарею, что существенно ограничивает их применение. В настоящее время из группы простагландинов в качестве противоязвенного препарата применяют мизопростол (синтетическое производное ПГЕ₁. Он эффективен при энтеральном введении. Особенно показан для профилактики язвенного поражения сли­зистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалитель­ных средств. По эффективности при остром развитии язвы желудка заметно уступает блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов. Часто вызывает диарею.

К гастропротекторам может быть также отнесен соматостатин, используе­мый для остановки кровотечения из пептических язв.

Таким образом, действие гастропротекторов направлено на обеспечение бо­лее благоприятных условий для заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки за счет предохранения их от действия повреждающих факторов. Вместе с тем имеются и специальные препараты, которые непосредственно стимулируют процесс регенерации язв желудка и двенадцатиперстной кишки. К ним относят­ся оксиферрискорбон натрия, солкосерил, метилурацил, витамин U, анаболические стероиды.

15.5. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ ЖЕЛУДКА

Средства, усиливающие моторику желудка (так называемые прокинетические средства), включают метоклопрамид (см. главу 15; 15.6; антагонист перифе­рических и центральных дофаминовых D₂-рецепторов, агонист серотониновых 5-НТ₄-рецепторов), цизаприд (опосредованно повышает тонус периферических холинергических нейронов; является агонистом серотониновых 5-НТ₄-рецепторов), домперидон (мотилиум; блокирует периферические дофаминовые D₂-peцепторы) и другие препараты. Их используют при задержке эвакуации содержи­мого из желудка, а также при гастроэзофагеальном рефлюксе.