II. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему 2 page

Омапатрилат хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. Био­доступность около 30%. Максимальная концентрация в крови определяется через 0,5-2 ч. Примерно на 80% связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в основном в печени. Обнаруженные метаболиты фармакологической активно­стью не обладают. Выводятся метаболиты почками; t_1/2 = 14-19 ч. Общая продол­жительность действия более 24 ч. Поэтому принимают препарат 1 раз в сутки.

Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов, по предварительным данным, наблюдаются головная боль, кашель, диарея, кожные высыпания и др.

Однако более обоснованное суждение о безопасности препарата, характере и ча­стоте побочных эффектов можно будет высказать только после достаточно широкого исследования.

Омапатрилат рекомендуется для лечения артериальной гипертензии, хрони­ческой сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний.

14.5.4. СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ (МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

Данная группа представлена миотропными спазмолитиками. Они действуют на гладкие мышцы кровеносных сосудов и вызывают их расширение. По меха­низму действия эти средства различаются довольно существенно.

14.5.4.1. Средства, влияющие на ионные каналы

А. Средства, блокирующие кальциевые каналы (антагонисты кальция)

Хорошо известно, что в механизме поддержания тонуса гладких мышц крове­носных сосудов ионы кальция играют существенную роль. Поэтому нарушение их проникновения внутрь гладкомышечных клеток приводит к снижению сосудистого тонуса и к гипотензии.

Таков механизм действия уже рассмотренных ранее блокаторов кальциевых каналов, например нифедипина (см. главу 14; 14.3; 14.4).

К группе дигидропиридинов относится и фелодипин (плендил). Он блоки­рует преимущественно кальциевые каналы сосудов. Биодоступность препарата при энтеральном введении составляет 15-20%; он почти полностью (> 99%) свя­зывается с белками плазмы крови. Интенсивно метаболизируется в печени. Вы­деляются метаболиты почками. Отличается от фенигидина большей продолжи­тельностью действия. t_1/2 = 11-16ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют при артериальной гипертензии и стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, чувство усталости; изредка возникают кож­ные высыпания.

Блокатором кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина является также лацидипин (мотенс). Основное действие его направлено на каль­циевые каналы гладких мышц сосудов. Препарат снижает общее периферичес­кое сопротивление сосудов, вызывая гипотензию. Прямого действия на сердце практически не оказывает.

Применяется при артериальной гипертензии. Вводят внутрь 1 раз в сутки. Из побочных эффектов возможны головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, пастозность на лодыжках, голенях, кожная сыпь и др.

Б. Активаторы калиевых каналов

Ряд гипотензивных средств снижает тонус сосудов благодаря открыванию калиевых каналов. Последнее вызывает гиперполяризацию мембраны гладкомы­шечных клеток, что снижает поступление внутрь клеток ионов кальция, необхо­димых для поддержания сосудистого тонуса. Все это приводит к снижению тону­са гладких мышц сосудов и к гипотензивному эффекту (схема 14.6).

Наиболее активным препаратом этой группы для энтерального применения является миноксидил. Он расширяет артериолы, уменьшает общее перифери­ческое сопротивление и благодаря этому снижает артериальное давление. Хоро­шо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект сохраняет­ся до 24 ч. Основная его часть метаболизируется и выделяется почками.

Из побочных эффектов следует отметить гирсутизм лица. Увеличение высвобождения ренина может приводить к задержке в организ­ме ионов натрия и воды и к развитию отеков.

Диазоксид (эудемин) также относят к активаторам калиевых каналов. Он влияет преимущественно на резистивные сосуды (артериолы). При внутривенном введении ока­зывает быстро наступающее и выраженное гипотензивное действие. При энтеральном введении снижение артериального давления происходит более постепенно. Помимо сни­жения тонуса артериол, препарат угнетает также работу сердца. Длительность гипотен­зивного эффекта достигает 12-18 ч. Диазок­сид вводят обычно внутривенно (быстро, так как около 90% его связывается с белками плазмы). Препарат применяется для купиро­вания гипертензивных кризов. К неблагоприятным эффектам диазоксида, препятству­ющим его систематическому применению, относятся задержка в организме ионов на­трия и воды, гипергликемия и повышение со­держания в крови мочевой кислоты.

14.5.4.2. Донаторы окиси азота

Представителем этой группы является натрия нитропруссид, который от­носится к миотропным гипотензивным средствам, влияющим и на резистивные (артериолы, мелкие артерии), и на емкостные (венулы, мелкие вены) сосуды. Благодаря такой направленности действия препарат не приводит к увеличе­нию сердечного выброса, так как венозный возврат к сердцу снижа­ется. Однако рефлекторно часто­та сердечных сокращений повы­шается. По механизму действия натрия нитропруссид аналогичен нитроглицерину. Высвобождаю­щаяся из препарата окись азота стимулирует цитозольную гуанилатциклазу, повышает содержание цГМФ, уменьшает концентрацию свободных ионов кальция; благо­даря этому снижается тонус глад­ких мышц сосудов (схема 14.7).

При одномоментной внутри­венной инъекции натрия нитропруссид действует 1-2 мин. Поэтому вводят его путем внутривенной капельной инфузии при гипертензивных кризах, при сердечной недостаточности, для уп­равляемой гипотензии. При его применении возможны тахикардия, головная боль, диспепсические расстройства, мышечные фасцикуляции и др.

14.5.4.3. Разные миотропные препараты

К разным спазмолитикам миотропного действия, применяемым при гиперто­нической болезни, могут быть отнесены апрессин, дибазол и магния сульфат.

Апрессин (гидралазин) относится к средствам, расширяющим преимущественно резистивные сосуды (артериолы и мелкие артерии). Он вызывает расширение прекапиллярных резистивных сосудов и таким путем уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление. На посткапиллярные емкостные сосуды влияет мало. В связи со снижением артериального давления рефлекторно возникают учащение ритма и повышение сердечного выброса. Почечный кровоток первоначально несколько возраста­ет, а затем возвращается к исходному уровню.

Препарат хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект при энтеральном введении развивается примерно через 1 ч. Около 80-90% апрессина связывается с белками плазмы. Метаболизируется он у разных людей с неодинаковой скоростью, так как активность фермента, участвующего в его превращениях (N-ацетилтрансфераза ки­шечника и печени), обусловлена генетически и может различаться довольно существен­но. Это следует учитывать при применении апрессина. Обычно длительность гипотензив­ного действия составляет 6-8 ч.

Применяют апрессин редко, так как он вызывает различные побочные эффекты (табл. 14.13): тахикардию, боли в области сердца, головную боль, диспепсические нарушения,

острый ревматоидный синдром, явления, сходные с системной красной волчанкой, и др. Применение апрессина в сочетании с другими гипотензивными средствами позволяет уменьшить его дозу и снизить частоту и выраженность побочных эффектов.

Дибазол является производным бензимидазола. Он оказывает спазмолитическое дей­ствие в отношении всех гладкомышечных органов. Расширяет сосуды. Снижает артери­альное давление (в результате расширения периферических сосудов и уменьшения сер­дечного выброса). Гипотензивная активность дибазола весьма умеренна, и эффект его непродолжителен. При гипертонической болезни его обычно назначают в сочетании с другими препаратами, понижающими артериальное давление. В случае гипертензивного криза дибазол вводят внутривенно. Переносится он хорошо. Побочные эффекты наблю­даются редко.

При повышении артериального давления и особенно при гипертензивных кризах иног­да используют магния сульфат (вводят внутримышечно или внутривенно). Возникаю­щая гипотензия в основном связана с прямым миотропным действием магния сульфата. Кроме того, он угнетает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, уменьшая выс­вобождение из преганглионарных волокон ацетилхолина. Препарат оказывает тормозя­щее действие и на вазомоторные центры (главным образом в больших дозах).

Угнетение ионами магния ЦНС проявляется также успокаивающим, противосудорожным, а в больших дозах наркотическим эффектом. Широта наркотического действия мала, и при передозировке быстро наступает депрессия центра дыхания.

При введении магния сульфата в больших дозах угнетается нервно-мышечная переда­ча (снижается количество ацетилхолина, выделяющегося из окончаний двигательных во­локон).

Парентерально магния сульфат применяют также при эклампсии. Антагонистами ионов магния являются ионы кальция. В связи с этим при передозировке магния сульфа­та вводят кальция хлорид.

14.5.4.4. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики)

Известно, что ограничение приема натрия хлорида с пищей вызывает у боль­ных гипертонической болезнью некоторое снижение артериального давления. Это наблюдение явилось поводом для использования в лечении гипертонической бо­лезни мочегонных средств, способствующих выведению из организма ионов на­трия и хлора (за счет нарушения их обратного всасывания в почечных канальцах) и изоосмотических количеств воды.

Такие вещества нередко называют салуретиками. Важным компонентом в ги­потензивном действии диуретиков является уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости. Это первоначально снижает сердечный выброс (который вскоре восстанавливается), а затем происходит постепенное стойкое уменьшение обще­го периферического сопротивления. Артериальное давление при этом снижает­ся. Кроме того, на фоне действия диуретиков изменяется реакция сосудов на вазоактивные вещества. Усиливается эффект депрессорных средств (например, ганглиоблокаторов, симпатолитиков и др.) и ослабляется — прессорных (норадреналина, ангиотензина II). Однако в целом механизм гипотензивного действия диуретиков остается недостаточно ясным.

В качестве гипотензивного средства часто используют дихлотиазид (гипотиазид). Он повышает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствую­щих количеств воды. На фоне действия дихлотиазида увеличивается эффектив­ность многих гипотензивных средств. В связи с этим его часто назначают в комбинации с другими веществами, снижающими артериальное давление. Ос­новными побочными эффектами дихлотиазида являются гипокалиемия, гипомагниемия, а также повышение содержания в крови мочевой кислоты.

Профилактика и лечение гипокалиемии заключаются в назначении калия хло­рида, магния хлорида или других препаратов калия и магния (таблетки «Аспаркам», панангин).

Из диуретиков для снижения артериального давления используют также фуросемид (лазикс) и кислоту этакриновую.

При гипертонической болезни применяется и диуретик спиронолактон (альдактон), являющийся антагонистом альдостерона. Аналогично дихлотиазиду он способствует выведению ионов натрия, хлора и воды, но не вызывает гипокалие­мии (возможна даже гиперкалиемия) и не приводит к накоплению в крови моче­вой кислоты (подробнее о мочегонных средствах см. в главе 16).

* * *

Основная тенденция современной фармакотерапии гипертонической болез­ни заключается в комбинированном применении гипотензивных веществ с раз­личным механизмом действия. Одновременное воздействие на многие звенья вазомоторной регуляции позволяет особенно эффективно лечить больных с патологически повышенным артериальным давлением.

14.6. ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИИ)

Острая артериальная гипотензия может быть связана с острой недостаточнос­тью сердца и(или) сосудистым коллапсом.

Прежде чем назначать лекарственные средства, необходимо установить, чем вызвана гипотензия (инфарктом или дистрофией миокарда, отравлением хими­ческими веществами или микробными токсинами и др.), так как этиологическое лечение во многих случаях является наилучшим вариантом. Патогенетическую терапию артериальной гипотензии формально осуществляют препаратами, по­вышающими артериальное давление. Однако их можно и нужно применять, если не страдает или не будет нарушено регионарное кровообращение, особенно в жизненно важных органах.

Учитывая, что падение артериального давления связано со снижением сердеч­ного выброса и(или) периферического сопротивления, основные гипертензивные средства, применяемые при острой гипотензии, целесообразно представить следующими группами.

Средства, повышающие сердечный выброс и тонус периферических сосудов

Адреномиметики

Адреналина гидрохлорид

Средства, повышающие преимущественно тонус периферических сосудов

а) Адреномиметики

Норадреналина гидротартрат

Мезатон

б) Ангиотензинамид

Фармакология адреномиметиков изложена ранее (см. главу 4.1).

Ангиотензинамид (гипертензин) представляет собой амид естественного прессорного вещества ангиотензина II, образующегося в организме (см. рис. 14.10).

Структура ангиотензина II, представляющего собой октапептид, установлена, осуществлен его синтез (как и ангиотензинамида, выпускаемого в качестве ле­карственного препарата). Основным в действии ангиотензинамида является его сосудосуживающий эффект. В этом отношении он превосходит по активности норадреналин примерно в 40 раз. Прессорный эффект ангиотензинамида связан главным образом с его действием на ангиотензиновые рецепторы артериол. При этом тонус вен возрастает незначительно. Наиболее сильно суживаются артери­альные сосуды внутренних органов, кожных покровов, а также почек. Прямого влияния на сердце и его кровоснабжение ангиотензинамид практически не ока­зывает. Аритмии не вызывает.

Возникающие изменения в функции сердца (например, брадикардия) имеют вторичный характер и являются реакцией на повышение артериального давления.

Важно стимулирующее влияние ангиотензинамида на продукцию альдостерона, что сопровождается выраженными изменениями электролитного обмена (см. главу 20; 20.5). Основное значение для артериального давления имеет задержка в организме ионов натрия, что ведет к увеличению объема экстрацеллюлярной жидкости и повышению артериального давления.

Ангиотензинамид усиливает выделение адреналина из мозгового слоя надпо­чечников. Кроме того, он в определенной степени стимулирует сосудодвигательный центр, симпатические ганглии и усиливает периферическое действие норадреналина. Однако все эти эффекты не играют существенной роли в той гипертензии, которая возникает при введении ангиотензинамида.

Вводят препарат внутривенно. Действует он очень кратковременно. По имею­щимся данным, более 50% ангиотензина II разрушается за один кругооборот кро­ви, поэтому наиболее целесообразна инфузия растворов ангиотензинамида с определенной скоростью, обеспечивающей необходимый уровень артериального давления. При этом следует учитывать, что артериолы спазмируются и это может нарушать микроциркуляцию в тканях. Попадание препарата в окружающие вену ткани не приводит к их некрозу (в отличие от норадреналина). Тахифилаксии к ангиотензинамиду не возникает. Применяют препарат при острой артериальной гипотензии.

Из побочных эффектов возможны кожные аллергические реакции, головная боль. Неблагоприятным моментом является сужение сосудов почек.

В качестве гипертензивных средств предложены также алкилизотиурониевые соединения метирон и этирон.

Назначение гипертензивных препаратов при острой гипотензии должно быть хорошо обосновано. Так, следует применять с большой осторожностью сосудо­суживающие вещества типа адреномиметиков и ангиотензинамид, так как они, повышая общее артериальное давление, вместе с тем могут ухудшать кровоснаб­жение тканей за счет спазма артериол. В связи с этим при определенных показа­ниях важнее усилить микроциркуляцию в тканях (например, малыми дозами α-адреноблокаторов или сосудорасширяющими средствами миотропного дей­ствия типа натрия нитропруссида), чем повысить системное артериальное давле­ние. При инфаркте миокарда с гипотензией иногда достаточный эффект (нор­мализация кровообращения, в том числе артериального давления) может быть достигнут одними сердечными гликозидами.

Заслуживают внимания вещества, с помощью которых можно повысить рабо­ту сердца и одновременно понизить общее периферическое сопротивление сосу­дов (так действуют β-адреномиметики, например изадрин).

Вместе с тем имеются лекарственные средства, оказывающие кардиотоническое действие и снижающие сопротивление регионарных сосудов. Таким препа­ратом является дофамин (допмин).

В малых дозах (1-5 мг/кг в 1 мин), стимулируя периферические дофаминовые рецепторы, дофамин расширяет почечные и мезентериальные сосуды. При этом функция сердца практически не меняется. На фоне действия α-адреноблокато­ров вазодилатация почечных и мезентериальных сосудов не изменяется. При вве­дении средних доз (5-20 мг/кг в 1 мин) сердечный выброс и частота сердечных сокращений повышаются (за счет стимуляции β₁-адренорецепторов). Почечный кровоток увеличивается. Общее периферическое сопротивление практически не изменяется, артериальное давление остается без изменений или повышается.

При введении дофамина в больших дозах становится более выраженным α-адреномиметический эффект. Периферическое сосудистое сопротивление и арте­риальное давление повышаются (этот эффект устраняется α-адреноблокаторами). Сопротивление почечных сосудов также возрастает. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений увеличиваются (эти эффекты устраняются β-адреноблокаторами). Кроме того, дофамин может вызвать сердечную аритмию. На дофа­миновые рецепторы ЦНС при обычных путях введения дофамин не оказывает влияния, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.

В организме дофамин, помимо окисления в норадреналин, превращается в 3-метокси-4-оксифенилуксусную кислоту (гомованилиновая кислота) и 3-метокси-4-оксифенилэтанол. Эти метаболиты обнаруживаются в моче.

Применяют дофамин путем внутривенной инфузии при шоке разного проис­хождения.

При гипотензии с гиповолемией хороший эффект дает переливание крови, плазмы и их заменителей или изотонического раствора натрия хлорида (особен­но при кровопотере, дегидратации организма).

Таким образом, выбор препаратов для устранения остро возникающей гипо­тензии необходимо строго индивидуализировать. Особенно следует учитывать, что при терапии шока основным является не повышение артериального давле­ния, а восстановление недостаточного кровоснабжения тканей или органов (сер­дца, мозга, почек). Поэтому главная задача заключается в выяснении основной причины неадекватности регионарного кровообращения и выборе на этой осно­ве наиболее эффективных методов ее устранения.

При хронической гипотензии фармакотерапия носит вспомогательный харак­тер. В этих случаях применяют лекарственные средства, стимулирующие сосудодвигательный центр (кофеин, кордиамин, препараты группы стрихнина), симпатомиметики (эфедрин), общетонизирующие средства (препараты лимонника, женьшеня), минералокортикоиды (препараты дезоксикортикостерона).

Глава 15

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Нарушения секреторной и двигательной активности пищеварительного трак­та отмечаются при многих заболеваниях и патологических состояниях. Для нор­мализации функций желудочно-кишечного тракта используют большой арсенал лекарственных средств. В основном он включает вещества, непосредственно вли­яющие на секреторную и моторную функции желудка и кишечника, а также на экскреторную активность поджелудочной железы и печени. Вместе с тем в их числе рассматриваются средства, регулирующие аппетит, а также рвотные и противорвотные средства.

15.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ

Аппетит регулируется сложной нейрогуморальной системой. Она включает как центральные, так и периферические механизмы. Вкусовые, обонятельные, зри­тельные ощущения, сигналы из пищеварительного тракта, обмен веществ в пе­риферических тканях, гормональные влияния — все это может быть условно от­несено к периферическим механизмам. В ЦНС аппетит контролируется «центром голода» (латеральные ядра гипоталамуса) и «центром насыщения» (вентромедиальные ядра гипоталамуса). В значительной степени аппетит зависит от функци­онального состояния лимбической системы и коры головного мозга (особенно лобных долей). Что касается медиаторных механизмов, то основное значение в регуляции аппетита имеют норадренергическая, дофаминергическая и серотонинергическая системы и соответствующие рецепторы (β₁- и β₂-адренорецепторы, α₁-адренорецепторы, дофаминовые D₁-рецепторы, серотониновые 5-НТ_1В- и 5-НТ_2С-рецепторы). В гипоталамусе обнаружены нейропептиды, которые участву­ют в контроле аппетита и энергетического баланса. Часть из них повышает аппе­тит (орексигенное действие). К ним относятся нейропептид Y, грелин (стимули­рует продукцию гормона роста), антагонист меланокортина, эндоканнабиноиды и др. Вместе с тем имеются нейропептиды, подавляющие аппетит, т.е. обладаю­щие анорексигенным эффектом (например, α-меланостимулирующий гормон, глюкагоноподобные пептиды). Установлена также важная роль в регуляции ап­петита других эндогенных веществ: лептина, холецистокинина, орексина, гор­мона, стимулирующего высвобождение кортикотропина, инсулина, глюкагона, гормона, стимулирующего высвобождение тиротропина и др.

При пониженном аппетите назначают средства, стимулирующие аппетит. С этой целью могут быть использованы горечи, например настойка полыни, получаемая из полыни горькой (Artemisia absinthium). Настойка полыни содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера кам­форы абсентола. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбуди­мость центра голода. При последующем приеме пищи усиливается первая (сложнорефлекторная) фаза секреции желудка.

К средствам, стимулирующим аппетит, относится также инсулин (подробнее см. главу 20.4), который вызывает чувство голода в связи с понижением содержа­ния в крови глюкозы. Высказывается предположение, что в центре насыщения имеются специальные «гликорецепторы», реагирующие на артериовенозную раз­ницу в концентрации глюкозы. Глюкагон, вызывающий гипергликемию, действует на аппетит противоположно инсулину.

Стимулирующим влиянием на аппетит отличаются также некоторые психо­тропные средства (аминазин, амитриптилин, лития карбонат), нейротропные гипотензивные средства (клофелин), анаболические стероиды.

Имеются также специальные средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства). Они находят применение при лечении алиментарного ожире­ния, которое отягощает течение многих заболеваний, приводит к нарушению об­мена веществ, расстройствам со стороны сердечно-сосудистой системы.

Наиболее целесообразный путь лечения ожирения заключается в ограничении количества принимаемой пищи. Однако в данном случае лимитирующим момен­том является тягостное ощущение голода. Чтобы его устранить, иногда и приме­няют средства, подавляющие аппетит (см. главу 23).

15.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ

Фармакологическая регуляция слюнных желез осуществляется в основном путем влияния на их иннервацию. Как известно, возбуждение холинергических нервов вызывает обильное выделение жидкой слюны, поэтому вещества, обладающие м-холиномиметической активностью (пилокарпина гидрохлорид, карбахолин, прозерин и др.), усиливают слюноотделение. Наоборот, м-холиноблокаторы (группа атропина) понижают секрецию слюнных желез. Практическое значение имеет последняя группа препаратов. Их применяют при гиперсалива­ции, возникающей при паркинсонизме, глистных инвазиях, отравлении солями тяжелых металлов.

При применении атропиноподобных веществ по другим показаниям (при яз­венной болезни, спастических явлениях со стороны гладкомышечных органов) уменьшение секреции слюнных желез, проявляющееся сухостью в полости рта, является побочным эффектом.

15.3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИИ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА

Секреция желез желудка находится под контролем блуждающего нерва, а так­же ряда гормонов желудочно-кишечного тракта и других эндогенных веществ. Так, известно, что повышение тонуса блуждающего нерва, а также высвобож­дение гастрина и гистамина усиливают секреторную активность желудка. Вместе с тем устранение холинергических влияний или действия гистамина и гастрина снижает секрецию желудочного сока. Имеется ряд веществ, образующихся в орга­низме, которые угнетают секрецию желез желудка. К ним относятся секретин, холецистокинин (табл. 15.1), простагландины (например, простагландин E₂, вазоактивный пептид кишечника (VIP), пептид, угнетающий секрецию желуд­ка (GIP), и др.