II. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему 1 page

1. Ингибиторы синтеза ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента)

Каптоприл

Эналаприл

2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Лозартан

III. Сосудорасширяющие препараты прямого миотропного действия (миотропные средства)

1. Средства, влияющие на ионные каналы

а) Блокаторы кальциевых каналов

Фенигидин

Дилтиазем

б) Активаторы калиевых каналов

Миноксидил

Диазоксид

2. Донаторы окиси азота (NO)

Натрия нитропруссид

3. Разные препараты

Апрессин

Дибазол

Магния сульфат

IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики)

Дихлотиазид

Фуросемид

Спиронолактон

В классификации приведены лишь основные гипотензивные средства. С уче­том большой потребности в этих препаратах продолжается широкий поиск но­вых, более эффективных и менее токсичных веществ в ряду разнообразных син­тетических соединений, а также алкалоидов растительного происхождения. В последние годы большое внимание уделяется исследованию возможностей ис­пользования для снижения артериального давления эндогенных сосудорасширя­ющих веществ или препаратов, угнетающих действие естественных вазопрессорных веществ. К последним относятся ингибиторы синтеза ангиотензина II, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, адренорецепторов и др. Большую роль играет также изучение физиологических и биохимических механизмов поддержания со­судистого тонуса на разных уровнях функционирования этой сложной системы. Такие исследования позволяют проводить поиск новых гипотензивных средств более целенаправленно и способствуют более рациональному применению име­ющихся препаратов.

14.5.1. НЕЙРОТРОПНЫЕ ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

При лечении гипертонической болезни, особенно начальных форм, иногда используют вещества с успокаивающим действием. Это могут быть анксиолитики или снотворные наркотического типа в небольших дозах. Обычно их назначают больным с лабильной психикой. Не исключено, что наряду с седативным действием они могут оказывать и некоторое угнетающее влияние на вазомо­торные центры.

К гипотензивным веществам центрального действия относится про­изводное имидазолина клофелин (катапресан, клонидина гидрохлорид, гемитон). Его гипотензивное действие связано со стимулирующим влиянием на постсинаптические α₂-адренорецепторы и имидазолиновые I₁-рецепторы нейронов ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга. Это в свою очередь приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и снижению тонуса симпатической иннервации (рис. 14.11).

В результате происходит подавление спонтанной эфферентной импульсации уже в преганглионарных симпатических волокнах. Одновременно повышается тонус блуждающих нервов. Выраженная и стойкая гипотензия связана со снижением как работы сердца (возникает брадикардия), так и общего периферического со­противления сосудов. В связи со снижением тонуса симпатических нервов со­кращается высвобождение ренина. Стимулируя периферические пресинаптические α₂-адренорецепторы, клофелин уменьшает высвобождение из варикозных утолщений медиатора норадреналина. Однако это лишь некоторое дополнение к основному центральному действию препарата. Падению артериального давления может предшествовать кратковременная гипертензия (за счет возбуждения пре­паратом внесинаптических α₂-адренорецепторов сосудов, однако к последним клофелин имеет низкий аффинитет).

Результатом угнетающего влияния клофелина на ЦНС являются также седативный и снотворный эффекты, понижение температуры тела.

Клофелин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максималь­ный гипотензивный эффект развивается через 2-4 ч. Длительность действия обыч­но 6-12 ч. Выделяется препарат в основном почками.

Применяют клофелин при гипертонической болезни и гипертензивных кри­зах. Назначают внутрь и парентерально. Клофелин следует с осторожностью при­менять со снотворными препаратами наркотического типа, психотропными средствами угнетающего типа действия, этиловым спиртом, так как возможно потенцирование их центральных эффектов. Клофелин повышает аппетит, сни­жает секреторную активность слюнных желез (возникает сухость во рту) и желез желудка. Возможен запор. Клофелин задерживает в организме ионы натрия и воду, поэтому его часто комбинируют с мочегонными средствами. При прекращении лечения клофелином дозу необходимо снижать постепенно во избежание синд­рома отмены (гипертензивный криз, бессонница и др.).

Создана трансдермальная форма клофелина, действующая при однократном применении в течение 1 нед.

Аналогичный клофелину препарат гуанфацин (эстулик) действует более про­должительно, t_1/2 = 12-24 ч. Назначают его 1 раз в сутки.

Синтезированы препараты, являющиеся преимущественными агонистами имидазолиновых I₁-рецепторов, к которым относится моксонидин (рилменидин). Он обладает выраженной гипотензивной активностью. Снижает артериаль­ное давление за счет уменьшения общего периферического сопротивления, по­нижения продукции ренина, а также снижения работы сердца. У моксонидина отсутствует седативное действие, типичное для клофелина и метилдофы. Назна­чают обычно 1 раз в сутки. Основной побочный эффект — сухость во рту.

К веществам, влияющим на центральные механизмы регуляции артериального давле­ния, относят и метилдофу (метилдопа, альдомет, допегит). Метилдофа превращается в α-метилнорадреналин, который стимулирует постсинаптические α₂-адренорецепторы в ЦНС, подавляя активность нейронов, регулирующих уровень артериального давления. Влияние препарата на ЦНС проявляется также седативным действием и сонливостью.

Гипотензия при длительном введении метилдофы связана в основном со снижением общего периферического сопротивления сосудов, хотя при первоначальном введении препарата уменьшается и сердечный выброс.

При введении внутрь всасывается менее 20% препарата. Эффект наступает через 4-6 ч и продолжается до 1 сут. При необходимости метилдофу вводят внутривенно. Привыкание возникает редко. Неизмененное вещество и продукты его превращения вы­водятся почками.

Переносится метилдофа обычно хорошо. Однако возможны различные побочные эф­фекты. Об угнетающем влиянии на ЦНС упоминалось выше. Иногда возникают явления депрессии, паркинсонизма. Ортостатический коллапс наблюдается реже, чем при приме­нении октадина и тем более ганглиоблокаторов. Бывают диспепсические расстройства, сухость во рту, задержка в организме ионов натрия и воды, кожные высыпания, иногда импотенция, редко агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Как уже отмечалось, симпатическая иннервация может быть блокирована и в своей периферической части — на уровне ганглиев, окончаний постганглионарных волокон и адренорецепторов, т.е. с помощью ганглиоблокаторов, симпатолитиков и адреноблокаторов.

Ганглиоблокирующие средства (пентамин, бензогексоний и др.) — это эффек­тивные гипотензивные вещества, однако в настоящее время они утратили свою значи­мость в качестве лекарственных средств, применяемых при лечении гипертонической бо­лезни. Это объясняется тем, что ганглиоблокаторы не обладают избирательным влиянием только на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические ган­глии. Последнее проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов. Так, в резуль­тате угнетения парасимпатических ганглиев нередко отмечается снижение тонуса кишеч­ника с развитием запора, а в тяжелых случаях развивается непроходимость кишечника. Могут возникать понижение тонуса мышц мочевого пузыря, нарушение аккомодации, су­хость слизистой оболочки полости рта. Кроме того, типичным осложнением при приме­нении ганглиоблокаторов, связанным с угнетением симпатических ганглиев и нарушени­ем компенсаторных реакций, является ортостатическая гипотензия. К этим веществам относительно быстро развивается привыкание (подробнее см. в главе 3; 3.4).

Ганглиоблокаторы применяют главным образом для управляемой гипотензии при проведении хирургических операций. Для этих целей используют преиму­щественно препараты короткого действия (гигроний, арфонад). Кроме того, ганглиоблокаторы могут быть использованы при гипертензивных кризах (так как они обладают коротким латентным периодом и выраженным гипотензивным эффек­том), а также при отеке легких и отеке мозга.

Для лечения гипертонической болезни иногда применяют симпатолитики, которые избирательно выключают адренергическую иннервацию (см. главу 4; 4.3). Они блокиру­ют эфферентные импульсы на уровне периферических адренергических окончаний, ис­тощая в них запасы медиатора норадреналина. Это ведет к снижению и работы сердца, и тонуса периферических сосудов. К наиболее активным симпатолитикам, вызывающим стойкое снижение артериального давления, относятся октадин и резерпин. У резерпи­на, являющегося также антипсихотическим средством, имеется и центральный компонент действия (седативное действие). Октадин в ЦНС не проникает. Для обоих симпатолитиков характерен значительный латентный период. После их энтерального введения макси­мальное снижение артериального давления развивается через 1-3 дня и позже. Если ганглиоблокирующие средства действуют не более нескольких часов, то для симпатолитиков длительность гипотензии измеряется днями. После прекращения приема октадина и ре­зерпина исходный (высокий) уровень артериального давления восстанавливается через 1-3 нед. Из желудочно-кишечного тракта оба препарата всасываются относительно хоро­шо. Привыкания к ним почти не возникает. Однако оба препарата вызывают много по­бочных эффектов (см. главу 4), которые ограничивают их применение.

Из веществ, блокирующих адренорецепторы (см. главу 4; 4.2), наибольшее внимание привлекают β-адреноблокаторы. Их гипотензивное действие вклю­чает ряд компонентов. Они понижают сердечный выброс, а при систематичес­ком назначении снижают и общее периферическое сопротивление сосудов. β-Ареноблокаторы угнетают пресинаптические β₂-адренорецепторы (устраняют их стимулирующее влияние на высвобождение норадреналина), а также уменьшают выделение ренина (блок β₁-адренорецепторов). Кроме того, их гипотензивное дей­ствие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС (схема 14.4).

При длительном применении β-адреноблокаторов наступает отчетливое сни­жение артериального давления. В связи с этим одним из показаний к их приме­нению является гипертоническая болезнь. Следует иметь в виду наличие препа­ратов с разным спектром действия: неизбирательного (анаприлин; блокирует β₁- и β₂-адренорецепторы) и избирательного (преимущественного) действия (талинолол, метопролол, атенолол; блокируют главным образом β₁-адренорецепторы), а также адреноблокаторов, обладающих одновременно β- и α-адреноблокирующей активностью (лабеталол).

От β-адреноблокаторов, подробно представленных в главе 4.2, существенно отличается лабеталол (трандат). Неизбирательное β-адреноблокирующее дей­ствие сочетается у него с α-адреноблокирующим (в соотношении примерно 3:1). При однократном введении лабеталол уменьшает общее периферическое со­противление и снижает артериальное давление без существенного влияния на сердечный выброс (чем отличается от β-адреноблокаторов). При длительном применении препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений, предуп­реждает повышение сердечного выброса при физической и психоэмоциональной нагрузке. Уменьшает продукцию ренина. Лабеталол можно применять при раз­ных стадиях гипертонической болезни. Вводят его внутрь и иногда внутривенно (при гипертонических кризах). Из побочных эффектов отмечаются головокру­жение, ортостатическая гипотензия, возможна импотенция.

К адреноблокаторам смешанного типа действия относится также карведилол (дилатренд; см. главу 4.2.3).

α-Адреноблокаторы, блокирующие одновременно пре(α₂)- и постсинаптические α-адренорецепторы (фентоламин и др.), могут быть рекомендованы при повышении артериального давления, связанном с содержанием в крови высоких концентраций адреналина (при феохромоцитоме). Для систематического приме­нения они не используются, так как не обеспечивают стойкой гипотензии (иног­да их применяют при гипертензивных кризах).

Вместе с тем созданы α-адреноблокаторы, которые блокируют преимуществен­но постсинаптические α₁-адренорецепторы, практически не влияя на пресинаптические α₂-адренорецепторы (например, празозин). При действии празозина в адренергических синапсах сохраняется механизм обратной отрицательной связи и не происходит избыточного высвобождения норадреналина (выраженная тахи­кардия не возникает). Гипотензивный эффект празозина связан со снижением об­щего периферического сопротивления, обусловленным расширением резистивных сосудов (он меньше влияет на емкостные сосуды). Секрецию ренина не повышает.

Празозин хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект разви­вается через 4-5 ч и сохраняется около 10 ч. Иногда развитие гипотензивного эффекта задерживается. Празозин выделяется в основном кишечником в виде метаболитов.

Применяют этот препарат при гипертонической болезни, сердечной недоста­точности, а также при гиперплазии предстательной железы. Возможные побоч­ные эффекты: головная боль, сердцебиение, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение; может задерживать в тканях воду.

К α₁-адреноблокаторам относится также доксазозин (кардура), превосходя­щий празозин по продолжительности гипотензивного эффекта (для празозина t_1/2 ~ 2-3 ч, а для доксазозина ~ 22 ч).

14.5.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ

Известно, что ангиотензин II относится к наиболее активным эндогенным вазопрессорным веществам и, кроме того, принимает участие в регуляции про­дукции альдостерона (рис. 14.12). Поэтому и возникла идея создания веществ, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему.

Одно направление исследований связано с поиском веществ, снижающих со­держание в плазме протеолитического фермента ренина (образуется в почках, в юкстагломерулярных клетках), который обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (оба вещества не обладают активностью). В дальнейшем из ангиотензина I образуется вазоактивный ангиотензин II (см. ниже).

Естественно, что вещества, угнетающие продукцию ренина, должны быть наи­более эффективны при повышенном его высвобождении. Последнее возникает в следующих ситуациях:

• при снижении давления и уменьшении объема крови в афферентных артериолах почечных клубочков;
• при снижении содержания NaCl в дистальных канальцах почек (сигнал идет от эпителиальных клеток плотного пятна — macula densa — к юкстагломерулярным клеткам, с которыми они контактируют);
• при повышении тонуса адренергической иннервации;
• при повышенной продукции простациклина и простагландина Е₂

Исходя из этих данных, продукцию ренина можно уменьшить, понижая тонус адренергической иннервации. Это можно осуществить как за счет снижения цен­трального симпатического тонуса (клофелин, метилдофа), так и путем блокады передачи импульсов на уровне пресинаптических окончаний (октадин, резерпин) и β₁-адренорецепторов (анаприлин и др.). В гипотензивном действии указанных нейротропных препаратов снижение выделения ренина может иметь определен­ное значение, но обычно небольшое.

Снижение продукции ренина наблюдается также при угнетении синтеза простагландинов (простациклина, ПГЕ₂), которые стимулируют образование и высвобождение ренина. Таким эффектом обладают нестероидные противовос­палительные средства (индометацин и др.), ингибирующие циклооксигеназу и благодаря этому подавляющие биосинтез простагландинов. Имеются препара­ты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ренин (эналкирен, ремикирен), снижая его активность. Однако эти вещества изучены недостаточ­но, и оценивать их перспективы затруднительно.

Большой интерес представляют препараты, ингибирующие ангиотензинпревращающий фермент. Последний является пептидилдипептидгидролазой (кининаза II). Образуется в эндотелии сосудов, в легких, почках и других периферичес­ких тканях. Этот фермент способствует превращению ангиотензина I в высокоактивный ангиотензин II.

Первым непептидным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента был каптоприл (капотен), применяемый и в настоящее время. Он обладает вы­соким сродством (аффинитетом) к ангиотензинпревращающему ферменту, намно­го превышающим таковое для ангиотензина I. На центральную и вегетативную нервную систему каптоприл не влияет.

Основное его действие связано с уменьшением образования ангиотензина II. Это проявляется меньшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосудов и коры надпочечников, а также уменьшением стимулирующего влияния на симпатическую иннервацию (в ЦНС и на периферии). При этом тонус резистивных сосудов снижается. Может наблюдаться и некоторое расширение вен. Уменьша­ется высвобождение минералокортикоида альдостерона, что приводит к меньшей задержке в организме ионов натрия и сокращению объема экстрацеллюлярной жидкости. Все это в целом вызывает снижение общего периферического сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений существен­но не изменяются (сердечный выброс может меняться при длительном приме­нении каптоприла).

Следует иметь в виду, что, ингибируя ангиотензинпревращающий фермент (кининазу II), каптоприл замедляет инактивацию брадикинина, вызывающего сосудорасширяющий эффект (рис. 14.13). Как известно, брадикинин способствует высвобождению простациклина, простагландина Е₂ и других веществ, оказыва­ющих сосудорасширяющее действие. Роль простагландинов в гипотензивном действии

каптоприла доказывается тем, что введение ингибиторов циклооксигеназы, участвующей в синтезе простагландинов и простациклина (например, индометацина), уменьшает или укорачивает гипотензивный эффект каптоприла. Однако все эти влияния имеют второстепенное значение. Главным является ингибирование синтеза ангиотензина П.

Из желудочно-кишечного тракта каптоприл всасывается хорошо. Гипотензия развивается через 30-60 мин и сохраняется 4-8 ч. Каптоприл быстро метаболи­зируется. В ЦНС он не проникает. Через плаценту не проходит. Выделяются кап­топрил и его метаболиты почками.

Применяют каптоприл при артериальной гипертензии. Он особенно эффек­тивен при повышенном содержании ренина. Комбинируют каптоприл с диуре­тиками, β-адреноблокаторами, сосудорасширяющими средствами миотропного действия. Каптоприл используют также при застойной сердечной недостаточности.

Препарат переносится обычно хорошо. Из побочных эффектов возможны ал­лергические реакции (кожные высыпания, лихорадка), нарушение вкусового ощущения, ангионевротический отек, тахикардия, сухой кашель, редко лейкопе­ния (описаны единичные случаи агранулоцитоза), протеинурия.

Синтезирован и ряд других эффективных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, трандолаприл и др. (табл. 14.12).

Эналаприла малеат (берлиприл, ренитек, эднит) является пролекарством. В печени из него образуется метаболит эналаприлат. Он активнее каптоприла и действует продолжительнее — более 24 ч. t_1/2 эналаприла = 1,3 ч; t_1/2 эналаприлата = 11ч. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Препарат и метаболит вы­деляются почками. Побочные эффекты аналогичны таковым для каптоприла, но отмечаются реже. Последнее объясняется тем, что эналаприл и другие приведен­ные препараты отличаются от каптоприла отсутствием в структуре тиоловых (SH) групп, с которыми связывают многие побочные эффекты каптоприла.

Лизиноприл (диротон) по активности незначительно превосходит эналап­рилат. Всасывается из кишечника медленнее, чем эналаприл, и неполно (при­мерно 30%). С белками практически не связывается; не метаболизируется. Выде­ляется почками. Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются головная боль, головокружение, кашель, диарея, ангионевротический отек (лица, губ, век).

Фозиноприл (моноприл) аналогично эналаприлу является пролекарством. Содержит в структуре атом фосфора. В печени из него образуется фозиноприлат. Всасывается из пищеварительного тракта медленно и не полностью. Выделяются фозиноприл и его метаболиты не только почками, но и желчью, что представляет интерес в случае использования препарата у пациентов с нарушенной функцией почек. Побочные эффекты выражены мало (головокружение, головная боль).

К эффективным ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента относит­ся также беназеприл (лотензин), являющийся пролекарством. В организме под влиянием печеночных эстераз превращается в активное соединение — беназеприлат. Быстро всасывается из кишечника. Максимальный гипотензивный эффект определяется через 2-4 ч. Сохраняется гипотензия при однократном введении препарата до 24 ч. Переносится беназеприл хорошо. Побочные эффекты выраже­ны в небольшой степени и имеют преходящий характер.

К длительно действующим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермен­та относится также спираприл (квадроприл). Является пролекарством. В орга­низме из него образуется спираприлат, который и является действующим нача­лом препарата. Гипертензивный эффект при энтеральном введении спираприлата проявляется через 1 ч и сохраняется около 24 ч.

Трандолаприл (гоптен) также является пролекарством. В печени он быстро превращается в трандолаприлат, который и обеспечивает ингибирование биосин­теза ангиотензина II. Трандолаприл — один из наиболее эффективных и длитель­но действующих препаратов этой группы. Благодаря высокой липофильности трандолаприлат легко проникает через тканевые барьеры. В связи с этим он ак­тивно ингибирует ангиотензинпревращающий фермент не только в эндотелии сосудов, но и в различных тканях (сердце, мозге, почках и др.). По влиянию на ангиотензинпревращающий фермент в тканях он превосходит эналаприл в 6-10 раз и более. Гипотензивное действие препарата сохраняется до 48 ч. Для поддер­жания стабильного эффекта Трандолаприл принимают 1 раз в сутки.

Важно учитывать, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента пол­ностью не блокируют биосинтез ангиотензина II. Это связано с тем, что во мно­гих тканях обнаружены все компоненты ренин-ангиотензиновой системы — от ренина до ангиотензиновых рецепторов. Однако образование ангиотензина II в тканях регулируется и другими ферментами. Так, в сердце переход ангиотензина I в ангиотензин II в значительной степени связан с ферментом химазой (серино-вая протеаза) и рядом других ферментов. Поэтому более полного выключения ренин-ангиотензиновой системы, по-видимому, можно достигнуть только блокаторами ангиотензиновых рецепторов.

Первым препаратом этого типа действия был саралазин. По химической структуре он относится к пептидам. Показано, что саралазин конкурирует с ангиотензином II за взаимодействие с ангиотензиновыми рецепторами в сосудах и коре надпочечника. Он яв­ляется частичным агонистом ангиотензиновых рецепторов. При повышенном уровне ан­гиотензина II препарат снижает тонус резистивных сосудов. На фоне активированной ре­нин-ангиотензиновой системы (например, при пониженном приеме ионов натрия) саралазин уменьшает концентрацию альдостерона в плазме крови или вызывает двухфаз­ную реакцию. В итоге развивается гипотензивный эффект.

Действует саралазин кратковременно (6-8 мин), так как разрушается пептидазами. Вводят его внутривенно путем инфузии. Особенно эффективен саралазин при повышен­ном содержании ренина. В принципе его можно применять при гипертензивных кризах. Однако с практической точки зрения для лечения артериальной гипертензии это весьма несовершенный препарат, так как он неэффективен при энтеральном введении, быстро разрушается в крови и обладает свойствами агониста. Последнее может быть причиной развития гипертензивного криза (особенно при гипоренинемии). При феохромоцитоме саралазин способен вызывать высвобождение значительных количеств адреналина.

В настоящее время получен ряд избирательно действующих антагонистов ан­гиотензиновых рецепторов, эффективных при энтеральном введении и обеспе­чивающих более длительную гипотензию (являются непептидными соединениями).

Конкурентным антагонистом ангиотензиновых рецепторов типа AT, является производное имидазола лозартан (козаар). Он устраняет все эффекты ангиотензина II (вазопрессорное действие, повышение продукции альдостерона, стимуляцию адренергической иннервации и др.). Понижает артериальное давление благодаря уменьшению общего периферического сопротивления. Соответствен­но снижается постнагрузка на сердце. Препарат уменьшает содержание альдос­терона в крови. Обладает диуретическим (натрийуретическим) эффектом. Уве­личивает выведение из организма мочевой кислоты (урикозурическое действие).

При приеме внутрь быстро всасывается. Биодоступность 30-35%. Максималь­ные концентрации в крови определяются через 1 ч. Действует кратковременно (t_1/2 = 2 ч). С белками связывается 92% препарата. В организме образуется актив­ный метаболит, являющийся неконкурентным антагонистом АТ₁-рецепторов. Метаболит в 10-40 раз активнее лозартана. Его t_1/2 составляет 6-9 ч. Максималь­ная концентрация метаболита в крови создается примерно через 3 ч. С белками связывается 99%. Через гематоэнцефалический барьер лозартан и его метаболит практически не проникают.

Назначают препарат при артериальной гипертензии внутрь 1 раз в сутки.

Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, аллерги­ческие реакции. Однако опыт применения препарата недостаточен для исчерпы­вающей оценки возможных неблагоприятных сторон его действия.

Лозартан противопоказан при беременности, лактации, повышенной чувстви­тельности к нему.

К антагонистам ангиотензина II относится также валсартан (диован), бло­кирующий AT₁-рецепторы. Благодаря этому он подавляет как сосудосуживающий эффект ангиотензина II, так и его стимулирующее влияние на продукцию альдо­стерона. При этом общее периферическое сопротивление сосудов снижается, пред- и постнагрузка на сердце уменьшается. Частота сердечных сокращений практически не изменяется.

Препарат вводится внутрь. Биодоступность варьируют от 10 до 35%. Максималь­ная концентрация в плазме крови определяется через 2-4 ч. Общая продолжитель­ность действия порядка 24 ч. Применяется при артериальных гипертензиях и хронической сердечной недостаточности. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головокружение, головная боль, диспепсические явления.

Блокатором ангиотензиновых рецепторов (AT₁) является и ирбесартан. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект после однократного введения сохраняется до 24 ч. Побочные эффекты возникают редко.

Одним из представителей длительно действующих блокаторов ангиотензино­вых AT₁-рецепторов является телмисартан (микардис). Он уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, благодаря чему снижает артериальное давление. Частота сердечных сокращений при этом практически не изменяется. Не влияет на содержание в плазме крови альдостерона. Вводится внутрь один раз в сутки. Побочные эффекты наблюдаются редко (диспепсические нарушения, фа­рингит, бронхит, кашель, сыпь и др.). Однако для окончательных суждений о бе­зопасности препарата необходимы более длительные наблюдения.

14.5.3. ИНГИБИТОРЫ ВАЗОПЕПТИДАЗ

Весьма перспективными гипотензивными средствами являются ингибиторы вазопептидаз. К последним относятся ферменты клеточных мембран из группы цинк-металлопептидаз: ангиотензинпревращающий фермент и нейтральная эндопептидаза. Первый фермент, как уже отмечалось, способствует образованию вазопрессорного соединения ангиотензина II, а второй участвует в деструкции ряда вазодилатирующих пептидов (натрийуретических пептидов, брадикинина, адреномедуллина). Полученный препарата омапатрилат ингибирует оба фермен­та и благодаря этому снижает образование прессорного соединения ангиотензи­на II и одновременно повышает содержание указанных пептидов с вазодилатирующим действием (схема 14.5). В итоге систолическое и диастолическое давление снижается. При этом создаются благоприятные условия и для функционирова­ния сердца. Считается, что препарат обладает кардиопротекторным действием.