Никотинамид- 16 page

К таким препаратам относятся ивабрадин (прокоралан), алинидин, фа-липам ил. Особенно детально был изучен ивабрадин. Показано, что его бради-кардический эффект обусловлен избирательным блоком смешанного Na⁺-K⁺-Bxo-дящего тока синусного узла (1_Г)'. Препарат проникает через открытые 1_г-каналы и изнутри блокирует их. Проявляется это удлинением медленной диастоличес­кой деполяризации (фаза 4), что приводит к подавлению автоматизма синусного узла и развитию брадикардии. При этом увеличивается диастолическая пауза и потребность сердца в кислороде снижается. Одновременно улучшается кровооб­ращение в сердце, особенно в эндокарде (за счет увеличения времени диастоли­ческой коронарной перфузии). Непосредственно на коронарные сосуды ивабра­дин не влияет. Препарат незначительно удлиняет реполяризацию. Важно, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда и проводимость. Не оказывает блокирующего действия на р-адренорецепторы и кальциевые каналы.

Принимают его энтерально 2 раза в сутки. Ивабрадин рекомендован для лече­ния ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Пе­реносится препарат хорошо. Иногда возникают обратимые нарушения зрения. При резкой отмене препарата феномен «отдачи» не наблюдался.

Брадикардические средства обладают также противоаритмической актив­ностью.

14.3.1.3. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду

Эта группа включает препараты, расширяющие коронарные сосуды или уст­раняющие коронароспазмы. Механизмы их действия различны. Они могут быть связаны с непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов либо опосре­дованы через гуморальные или нейрогенные влияния.

а) Коронарорасширяющие средства миотропного действия

К этой группе препаратов относится дипиридамол.

Дипиридамол (курантил) является производным пиримидина. Основное его дей­ствие заключается в снижении сопротивления сосудов кровотоку, увеличении объемной ско­рости коронарного кровотока и повышении доставки кислорода. Отмеченные изменения в основном относятся к мелким резистивным сосудам миокарда. Механизм благоприятного

¹ I_f: f — от англ. funny — смешной; такое обозначение связано с тем, что в отличие от прочих входящих токов l_f активируется при гиперполяризации (другие токи — при деполяризации)

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... > 325

влияния дипиридамола на кровоснабжение сердца связывают с угнетением обратного захвата аденозина (миокардом, эритроцитами) и ингибированием фермента аденозин-дезамидазы. В результате в миокарде накапливаются повышенные концентрации аде­нозина, который, как известно, обладает выраженным коронарорасширяюшим эффек­том и выделяется при гипоксии миокарда. На системную гемодинамику дипиридамол влияет мало.

Следует отметить, что дипиридамол оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов (см. главу 19; 19.1). что положительно сказывается на микроциркуляции в миокарде.

Применяют препарат при стенокардии без явлений атеросклероза коронарных сосу­дов. При окклюзии коронарной ветви атероматозной бляшкой дипиридамол не только не улучшает доставку кислорода к ишемизированной зоне, но может даже ухудшить ее кро­воснабжение. Это объясняется тем, что в ишемизированном миокарде мелкие коронар­ные сосуды расширены максимально (компенсаторная реакция на гипоксию). Если ввести дипиридамол, произойдет расширение артериол и коллатералей в неизмененной части ми­окарда и это еще больше уменьшит поступление крови и кислорода к ишемизированному участку (возникает так называемый «синдром обкрадывания»). Учитывая эту особенность действия дипиридамола, его иногда используют для выявления скрытой коронарной недостаточности.

В целом дипиридамол обладает невысокой антиангинальной активностью. Принима-ютего внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, головная боль, гипотензия.

б) Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм

Таким препаратом является валидол. Он представляет собой 25—30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Эффективность валидо­ла как антиангинального средства низкая. Препарат назначают для купирования стенокардии при появлении первых приступов, а также при легких ее формах. Несколько капель валидола на кусочке сахара, таблетку или капсулу с препара­том пометают под язык (до полного рассасывания). Раздражая слизистую обо­лочку полости рта, он рефлекторно улучшает коронарное кровообращение. Если через 2—3 мин боль не проходит, можно считать, что валидол не действует и его надо заменить нитроглицерином.

14.3.1.4. Кардиопротекторные препараты

Перспективным направлением в лечении ишемической болезни сердца явля­ется создание кардиопротекторных препаратов, повышающих устойчивость кар­диомиоцитов к ишемии. Одним из препаратов этой группы является тримета-зидин (предуктал), оказывающий прямое действие на кардиомиоциты в области ишемии и нормализующий их энергетический баланс. Важно, что его кардио-тропное действие на клеточном уровне не сопровождается каким-либо влиянием на общую гемодинамику.

Препарат предупреждает возникающее при ишемии снижение содержания в кардиомиоцитах АТФ. Это сохраняет энергетические ресурсы клеток, нормали­зует функцию ионных каналов и соответственно кинетику ионов. На основа­нии экспериментальных данных высказывается предположение, что одним из механизмов кардиопротекторного действия триметазидина является его инги-бирующее влияние на длинноцепочечную изоформу фермента 3-кетоацил КоА тиолазу, в результате чего подавляется окисление жирных кислот. На этом фоне окисление глюкозы активируется, что оказывает благоприятное влияние на функ­цию миокарда.

326 ФАРМАКОЛОГИЯ. Частная фармакология

За последние годы создана новая лекарственная форма триметазидина (пре­ду ктал МВ), характеризующаяся более продолжительным действием и обеспе­чивающая стабильную концентрацию вещества в течение суток. Последнее должно благоприятно влиять на его противоишемическую эффективность. Обычный пре­парат назначают 3 раза в сутки, предуктал МВ — 2 раза, что значительно удобнее.

Препарат быстро и почти полностью всасывается из пищеварительного трак­та. Примерно половина от введенной дозы метаболизируется в печени. С белка­ми плазмы крови связывается незначительно (~ 1%). Выводятся триметазидин и его метаболиты в основном почками.

Переносится препарат хорошо и практически не вызывает побочных эффектов.

Клинические исследования триметазидина при стенокардии, операциях с аор-токоронарным шунтированием и других состояниях свидетельствуют о целесо­образности его использования при ишемии миокарда в виде монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными средствами.

14.3.2. РАЗНЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ

Следует учитывать, что в комплексной терапии стенокардии, помимо приве­денных препаратов, используют вешества из других фармакологических групп с иным механизмом действия. Так, например, при данной патологии широкое при­менение получили средства, препятствующие тромбообразованию (см. главу 19.1). Они включают антиагреганты (кислота ацетилсалициловая, тиклопидин, абцик-симаб, эптифибатид и др.) и антикоагулянты (гепарины). Важную роль играют также гиполипидемические средства (статины), задерживающие развитие атеро-склеротического процесса в коронарных и других сосудах (см. главу 22). Учиты­вая, что у большинства больных с коронарной недостаточностью отмечаются бо­лее или менее выраженные психоневротические нарушения, во многих случаях целесообразно назначение психотропных средств (антидепрессанты, анксиоли­тики; см. главы 11.2, 11.4).

14.3.3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

При инфаркте миокарда, особенно если он осложнен кардиогенным шоком, используется целый комплекс лечебных средств. Так, для устранения болевого синдрома назначают опиоидные анальгетики (фентанил, морфин, промедол) и средство для наркоза азота закись. Хороший обезболивающий эффект дает нейролептанальгезия (таламонал). Если нет выраженной гипотензии, иногда ис­пользуют нитроглицерин. В связи с тем что при инфаркте миокарда, как прави­ло, возникают аритмии, широкое применение при этой патологии получили про-тивоаритмические средства (например, лидокаин). Для восстановления нарушенной гемодинамики при соответствующих показаниях используют сердеч­ные гликозиды (строфантин), вазопрессорпые средства (норадреналин, ме­затон). При спазме артериол и ишемии тканей могут быть полезны а-адренобло-каторы (фентоламин, аминазин в небольших дозах). Для профилактики тромбо-образовапия целесообразно применение антикоагулянтов (гепарина и др.; см. главу 19; 19.1) и антиагрегантов. При наличии свежего тромба вводят фибри-нолитические средства (например, стрептокиназу; см. главу 19; 19.1). Кроме того, используют целый ряд симптоматических средств, корректоры кислотно-основного состояния, плазмозаменители и др. Выбор необходимых препаратов в каждом конкретном случае определяется состоянием больного.

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... 327

Препараты

'Дозы верапамила см. в главе 14.2.

14.4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Фармакологическая регуляция мозгового кровообращения относится к числу важнейших проблем медицины. Это определяется тем, что острые и хронические нарушения кровоснабжения мозга являются одной из главных причин смертнос­ти и инвалидизации населения.

В церсброваскулярной патологии основное место занимают ишемические по­ражения мозга, в том числе ишемический инсульт. Учитывая, что по сравнению с другими тканями мозг наиболее чувствителен к ишемии, при ее возникновении необходимо принимать экстренные меры к устранению или уменьшению нару­шений кровоснабжения мозга.

Патология мозгового кровообращения может быть связана с функциональны­ми и органическими нарушениями (спазм сосудов, эмболии, тромбоз, атероскле­роз сосудов, геморрагии).

В большинстве случаев причиной ишемических инсультов является атероск-леротическое поражение сосудов, особенно стеноз сонных и позвоночных арте­рий. При таких состояниях в качестве средств профилактики возможного инсульта рекомендуются антиагреганты (кислота ацетилсалициловая, тиклопидин, клопи-догрел).

Нередкой формой острого нарушения мозгового кровообращения являются субарахноидальные и внутримозговые кровоизлияния. К причинам развития геморрагических инсультов относятся артериальная гинертензия, наличие анев­ризм, особенно микроаневризм, а также ангиом. Следует учитывать, что и при

328 > ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

¹ Целесообразность использования фибринолитиков при ишемических инсультах сомнительна, так как велик риск развития кровотечений.

геморрагическом инсульте выражены вазоконстрикторные реакции. Один из пу­тей лечения таких больных — хирургическое удаление гематомы (если оно пока­зано и возможно).

Частыми причинами ишемического инсульта являются эмболы и тромбы, за­купоривающие отдельные ветви мозговых сосудов. Для предупреждения таких состояний и их рецидивов обычно используют антикоагулянты прямого и не­прямого действия (гепарин, препараты низкомолекулярного гепарина, варфарин, синкумар, фенилин).

Преходящее нарушение мозгового кровообращения (транзиторные ишемичес-кие атаки) может быть связано со спазмом мозговых сосудов. И в данном случае в качестве профилактической меры целесообразно использование антиагрегантов и антикоагулянтов. Однако обе группы препаратов противопоказаны при крово­излияниях или при возможности их возникновения. Кроме того, целесообразно применение препаратов, понижающих тонус мозговых сосудов.

При стойкой и выраженной ишемии развивается некроз мозговой ткани.

Помимо острых повреждений мозга, связанных с его ишемией, часто отмеча­ется и хроническая недостаточность мозгового кровообращения. При этом стра­дают память, интеллектуальная и психическая сферы, поведенческие и мотор­ные реакции. Эти неблагоприятные проявления нарастают постепенно и обыч­но связаны с возрастом и сопутствующими ему патологическими процессами (атеросклерозом сосудов, артериальной гипертензией, нарушением метаболиз­ма и т.д.).

Одним из основных принципов профилактики и терапии недостаточности мозгового кровообращения является расширение сосудов мозга. Для получения такого эффекта нередко используют сосудорасширяющие вещества, которые сни­жают тонус периферических сосудов. Но подобные препараты обычно вызывают и общую гипотензию, что снижает кровоснабжение мозга, и конечный результат может быть неблагоприятным. Поэтому требуются вешества, которые расширя­ют преимущественно мозговые сосуды, не влияя существенно на системную ге­модинамику. Однако создание таких препаратов — задача достаточно сложная. Из известных лекарственных средств только нимодипин, винпоцетин (кавинтон) и пикамилон обладают выраженной тропностью в отношении мозговых сосудов.

Другой принцип лечения сосудистой патологии мозга заключается в повыше­нии устойчивости нервных клеток к ишемии (гипоксии), т.е. речь идет о препа­ратах с нейропротекторным действием.

Средства, улучшающие кровообращение в мозге при его ишемии, могут быть представлены следующими группами.

I. Средства, влияющие на агрегацию и свертываемость крови'

• Антиагреганты

Кислота ацетилсалициловая Тиклонидин Клопидогрел

• Антикоагулянты

Гепарин Низкомолекулярные гепарины Варфарин Синкумар Фенилин П. Средства, повышающие мозговой кровоток

• Блокаторы кальциевых каналов L-типа Нимодипин Циннаризин Флунаризин

Глава 14 '- Лекарственные средства, влияющие на... -> 329

• Производные алкалоидов растения барвинка Винпоцетин (кавинтон)

• Производные алкалоидов спорыньи Ницерголин

• Производные никотиновой кислоты Ксантинола никотинат

• ГАМК и ее производные Аминалон Пикамилон

• Производные пуриновых алкалоидов Пентоксифиллин

• Алкалоид опия изохинолинового ряда Папаверина гидрохлорид

К блокаторам кальциевых каналов L-типа с преимущественным влиянием на мозговое кровообращение относится нимолипин. Он является производным 1,4-ди-гидропиридина. Снижает тонус артериол мозга. Увеличивает оксигенацию тка­ней мозга. Применяется после перенесенной острой ишемии мозга, при субарах-ноидальном кровоизлиянии, хронической ишемии мозга. Улучшает деятельность мозга у пожилых людей. Из неблагоприятных эффектов может вызывать головную боль, диспепсические расстройства, при внутривенном введении — гипотензию.

Положительно воздействуют на мозговое кровообращение и некоторые дру­гие блокаторы кальциевых каналов группы дифенилпиперазина — циннаризин (стугерон), флунаризин (сибелиум). На системную гемодинамику они оказыва­ют незначительное влияние. Применяются при спазмах мозговых сосудов, ате­росклерозе, вестибулярных расстройствах, после перенесенного инсульта, после черепно-мозговых травм.

Переносятся эти препараты хорошо. Возможны сонливость, седативный эф­фект, сухость во рту, диспепсические расстройства. Кроме того, они усиливают действие этилового спирта.

Широко используется при ишемии мозга производное алкалоидов растения барвинка (Vinca minor L. и др.) винпоцетин (кавинтон). Он является полусин­тетическим производным алкалоида девинкана. Оказывает спазмолитическое действие. Расширяет преимущественно сосуды мозга. Механизм благоприятного влияния винпоцетина на мозговое кровообращение окончательно не выяснен. Ряд авторов считают, что это прямое миотропное действие. Имеются также данные о том, что препарат блокирует нейрональные натриевые каналы, и это может иметь зна­чение для его противоишемической активности. Кроме того, винпоцетин нормали­зует обмен веществ в тканях мозга. Уменьшает агрегацию тромбоцитов. Снижает пато­логически повышенную вязкость крови. В итоге улучшается микроциркуляция.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность составляет примерно 57%; t_l/2 ~ 5 ч. Применяется при нарушениях нервной дея­тельности после перенесенного инсульта, при хронической недостаточности моз­гового кровообращения, при ишемии тканей глаза, понижении слуха сосудисто­го или токсического генеза, ослаблении памяти, головокружении.

Переносится препарат хорошо. При внутривенном введении может вызывать гипотензию, тахикардию.

Ницерголин (сермион) сочетает в себе структуры алкалоидов спорыньи и ни­котиновой кислоты. Обладает а-адреноблокирующей и спазмолитической актив­ностью. Расширяет мозговые и периферические сосуды. Используют его при нарушениях мозгового кровообращения, при мигрени, расстройствах перифери­

330 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

ческой гемодинамики, при ишемии зрительного нерва. Возможные побочные эф­фекты: гипотензия, головокружение, покраснение кожных покровов, зуд, дис­пепсические расстройства.

При ишемии головного мозга находят также применение производные нико­тиновой кислоты. Для последней характерно выраженное миотропное сосудорас­ширяющее действие на все периферические сосуды и сосуды мозга. Однако ни­котиновая кислота вызывает многие неблагоприятные эффекты (см. главу 22), поэтому для устранения спазма периферических и мозговых сосудов предпочи­тают пользоваться ее производными, более безопасными в отношении побочных эффектов. Одним из них является ксантинола никотинат (компламин), в струк­туре которого сочетаются элементы никотиновой кислоты и теофиллина. Он улуч­шает периферическое и мозговое кровообращение.

Используют также комбинированные препараты, содержащие кислоту нико­тиновую и другие спазмолитики, например никоверин (кислота никотиновая + папаверин), никошпан (кислота никотиновая + но-шпа).

Некоторые препараты, относящиеся к группе ГАМК и ее производных (ами­налон, пикамилон), оказывают благоприятное воздействие на мозговое кро­вообращение. Аминалон является ГАМК, а пикамилон сочетает в себе структуры ГАМК и никотиновой кислоты. Оба препарата оказывают нормализующее влия­ние на мозговое кровообращение и метаболические процессы, протекающие в мозговой ткани. Пикамилон отчетливо расширяет сосуды мозга.

Уже давно было отмечено, что производные пурина (кофеин, теобромин) уси­ливают мозговой кровоток. Из этой группы веществ в настоящее время при нару­шениях мозгового кровообращения используют пентоксифиллин (агапурин, трентал). Он оказывает умеренное сосудорасширяющее действие, уменьшает аг­регацию тромбоцитов, увеличивает эластичность оболочки эритроцитов, улуч­шает микроциркуляцию. Сосудорасширяющий эффект, по-видимому, связан с блоком аденозиновых рецепторов. Кроме того, препарат ингибирует фосфодиэс-теразу и повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Пентоксифиллин исполь­зуют также при расстройствах периферического кровообращения, при диабети­ческой ангиопатии, нарушении кровоснабжения глаз.

Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, головокружение, гиперемия кожи лица.

Второе направление в фармакотерапии ишемии мозга связано с созданием ней-ропротекторных препаратов, повышающих устойчивость нейронов к гипоксии.

Повреждение нейронов при ишемии мозга обусловлено многими причинами: нарушением метаболизма, развитием ацидоза, изменением в высвобождении ме­диаторов (глутамата и др.), быстрым вхождением избыточных количеств ионов кальция в клетки, выделением свободных радикалов, протеолизом и т.д. Поэтому принципы действия нейропротекторных средств могут быть весьма разнообразны.

К веществам, которые подавляют метаболизм и повышают устойчивость мозго­вой ткани к гипоксии, относятся барбитураты. Натрия оксибутират также обладает антигипоксической активностью. Привлекают внимание и вешества, которые бло­кируют эффекты возбуждающих аминокислот, например антагонисты NMDA-pe-цепторов — дизоцилпин (МК 801) и др. В этом же аспекте испытывают противо-эпилептическое средство ламотриджин — блокатор натриевых каналов, который одновременно уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот. Однако эти и ряд других групп веществ находятся в стадии исследования; пока нет единого мнения о показаниях к их использованию при ишемии мозга. Как уже отмечалось, многие препараты группы ГАМК оказывают благоприятное влияние па обменные

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... •'■ 331

¹ Всостав инстенона вхолят гексобенлин. этамиван и этофиллин. Гексобендин [М,М-этилен-бис(3-метиламинопропил)-3,4.5-триметоксибензоат] обладает спазмолитическим и коронарорасширяю-шим эффектами. Повышает мозговой кровоток и активирует метаболические процессы (например, анаэробный гликолиз) при ишемии мозговой ткани. Этамиван (М,М-диэтиламил ванилиновой кис­лоты) стимулирует ЦНС и по характеру действия может быть отнесен к аиалептикам (типа кордиа­мина). Этофиллин (гилроксиэтилтеофиллин) по своим свойствам сходен с теофиллином. Улучшает мозговое кровообращение, оказывает кардиотоническое и бронхолитическое действие.

процессы в нервной ткани (аминалон, пикамилон и др.). Они улучшаюттакже моз­говое кровообращение. Отчетливые результаты получены и для блокаторов каль­циевых каналов L-типа нимодипина, циннаризина, флунаризина. Эти препараты блокируют потснциалзависимыс кальциевые каналы и уменьшают вхождение из­быточных количеств ионов кальция внутрь нейронов, что может обеспечить ней-ропротекторный эффект. Кроме того, они расширяют мозговые сосуды и, улучшая оксигенацию нервной ткани, могут способствовать нормализации метаболизма. Так, судя по имеющимся данным, нимодипин уменьшает риск развития ишемии и спо­собствует восстановлению нарушенных после субарахноидального кровоизлияния функций нейронов. Есть основания полагать, что и винпоцетин, оказывающий положительное влияние на метаболизм мозговой ткани, обладает нейропротек-торным эффектом, но это требует дополнительных исследований. Таким образом, большинство применяемых препаратов, эффективных при ишемии мозга, сочета­ют нейропротекторное и сосудорасширяющее действие. Лишь барбитураты, натрия оксибутират и ряд других средств для общего наркоза могут оказывать только нейропротекторное действие, обусловленное влиянием на метаболизм мозга.

При ишемических нарушениях мозгового кровообращения применяют также комбинированный препарат и нстснон'. Он улучшает мозговое кровообращение, стимулирует ЦНС, активирует обмен веществ в нервной ткани при ее ишемии.

В целом успехи в области фармакотерапии нарушений мозгового кровообра­щения относительно скромны. Однако важность проблемы заставляет вести ин­тенсивные поиски новых эффективных препаратов.

В цереброваскулярной патологии особое место занимает мигрень, имеющая широкое распространение. Связана она с дисфункцией вазомоторной регуляции. Чаще возникает у женщин (около 75% случаев). Проявляется мигрень периоди­ческими приступами односторонней пульсирующей головной боли, которая час­то сопровождается тошнотой, рвотой, зрительными и слуховыми нарушениями, светобоязнью, парестезией, слабостью скелетных мышц и другой симптомати­кой. Приступы могут повторяться в течение многих лет. Продолжительность каж­дого приступа 4—72 ч. Периодичность в среднем 1—4 раза в месяц.

Механизм развития мигрени остается невыясненным. Обсуждается значение генетических факторов, нейрогенных и сосудистых нарушений, транссудации плазмы в периваскулярные ткани. Однако какой механизм первичен, пока неиз­вестно. Тем не менее обшепризнана важная роль в патогенезе мигрени серотони-нергической системы.

Серотонин играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и функций центральной и периферической нервной системы. Он вызывает вазоконстрик-цию крупных сосудов — артерий и вен (за счет влияния на серотониновые 5-НТ_2д-рецепторы). Вместе с тем, стимулируя S-HT^peuenTopbi, серотонин расширяет периферические и суживает мозговые сосуды. Существенное влияние оказывает серотонин на микроциркуляцию. Он расширяет артериолы и спазмирует венулы, что приводит к увеличению давления в капиллярах. Кроме того, серотонин ио-

332 - ■ ФАРМАКОЛОГИЯ -"■ Частная фармакология

Химические структуры некоторых средств, влияющих на мозговое кровообращение

н

Нимодипин

Ницерголин

Пизотифен Метисергид

вышает проницаемость капилляров для белковых молекул, в результате чего уве­личивается поступление жидкости в окружающие ткани.

В ЦНС серотонин влияет на пост- и пресинаптические рецепторы. На одни ней­роны он оказывает стимулирующее воздействие, на другие — угнетающее. Действуя на серотониновые пресинаптические рецепторы (5-НТ_|В, 5-HT_|D), он угнетает выс­вобождение серотонина. Кроме того, серотониновые рецепторы (5-НТ₅) обнару­жены на чувствительных окончаниях нейронов, участвующих в восприятии боли.

Основная идея создания серотонинергических средств, эффективных при миг­рени, заключается в синтезе веществ, избирательно действующих на те подтипы серотониновых рецепторов, которые играют основную роль в патогенезе мигре­

Глава 14 <■- Лекарственные средства, влияющие на... -> 333

ни. В настоящее время считают, что к таковым следует отнести 5-HT_|D- и 5-НТ_1В-рецепторы. Получен первый агонист этих рецепторов — суматриптан — высоко­эффективный препарат для купирования острых приступов мигрени.

Средства, используемые при мигрени, подразделяют на две группы.

/. Средства для купирования острых приступов мигрени

• Алкалоиды спорыньи и ее производные Эрготамин Дигидроэрготамин (дигидергот)

• Производные индола Суматриптан (имигран)

• Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики — нестероидные про­тивовоспалительные средства

Парацетамол Кислота ацетилсалициловая Напроксен Индометацин Ибупрофен

• Противорвотные средства (вспомогательные средства) Метоклопрамид

//. Средства для профилактики приступов мигрени

• р-Адреноблокаторы

Анаприлин Атенолол Метопролол

• Трициклические соединения Пизотифен (сандомигран)

• Производные лизергиновой кислоты Метисергид (лизерил)

• Нестероидные противовоспалительные средства Напроксен

•Трициклические антидепрессанты Амитриптилин

• Противоэпилептические средства Карбамазепин Клоназепам

Профилактика и лечение мигрени требуют индивидуального подбора наибо­лее эффективных препаратов.

Для купирования приступов мигрени издавна пользуются алкалоидами спо­рыньи и их дигидрированными производными (см. главы 15 и 4.2). Наиболее эф­фективен эрготамин. Он является частичным агонистом серотониновых рецеп­торов. Неизбирательно блокирует 5-НТ_{]д ш}-рецепторы. Кроме того, оказывает сс-адреноблокирующее действие. В больших концентрациях угнетает и дофами­новые рецепторы. Возможно, эффективность эрготамина при мигрени связана с его вазоконстрикторным действием и уменьшением амплитуды пульсовых коле­баний мозговых сосудов. Высказывается также предположение, что эрготамин снижает транссудацию плазмы через капилляры в твердой мозговой оболочке. Вводят препарат внутрь, под язык и ректально.

Для быстрого купирования приступа мигрени предложено интраназальное введение дигидроэрготамина мезилата в виде аэрозоли (дигидергот назаль­ный спрей). Дигидроэрготамин является агонистом серотониновых рецепторов (особенно подтипа 5-НТ_ш). Кроме того, он оказывает выраженное а-адренобло-кирующее действие. Спастическое влияние на периферические сосуды незначи­тельное. Терапевтический эффект развивается быстро. Максимальная концент­рация в плазме крови определяется примерно через 45 мин. Биодоступность около 40%. Продолжительность действия 10—12 ч. Возможные побочные эффекты тош­

334 ФАРМАКОЛОГИЯ, Частная фармакология

Препараты

нота, рвота, парестезии, загрудинные боли, оглушение заложенности носа и др. Для профилактики мигрени препарат не используют.