Никотинамид- 18 page

Снижение продукции ренина наблюдается также при угнетении синтеза простагландинов (простациклина, ПГЕ₂), которые стимулируют образование и высвобождение ренина. Таким эффектом обладают нестероидные противовос­палительные средства (индометацин и др.), ингибирующие циклооксигеназу и благодаря этому подавляющие биосинтез простагландинов. Имеются препара­ты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ренин (эналкирен,

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 345

Адренергическое _t волокно

ЭфА

Почечный сосудистый ' клубочек с капсулой

Р-Адреноблокаторы

Ренин

Ангиотензиноген

Ангиотензин I

— Ингибиторы АПФ

Ангиотензин II

Корковый слой

надпочечника ^_bfl0J_Tep0H

\

Задержка в организме ионов натрия

Повышение объема экстрацеллюлярной жидкости

у Артериола Повышение тонуса мышц сосудов

Повышение артериального давления

Повышение активности адренергической иннервации

© — угнетающее действие © — стимулирующее действие ЮГК — юкстагломерулярные клетки АфА — афферентные артериолы

Рис. 14.12. Значение ренин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления и локализация действия ряда гипотензивных средств.

ЭфА— эфферентные артериолы 17 AT — ангиотензиновый рецептор ■FAP — адренорецептор

АПФ— ангиотензинпревращающий фермент

ремикирен), снижая его активность. Однако эти вещества изучены недостаточ­но, и оценивать их перспективы затруднительно.

Большой интерес представляют препараты, ингибирующие ангиотензинпрев­ращающий фермент. Последний является пептидилдипептидгидролазой (кини-наза II). Образуется в эндотелии сосудов, в легких, почках и других периферичес­ких тканях. Этот фермент способствует превращению ангиотензина I в высокоактивный ангиотензин П.

Первым непептидным ингибитором ангиотензинпревращаюшего фермента был каптоприл (капотен), применяемый и в настоящее время. Он обладает вы­соким сродством (аффинитетом) к ангиотензинпреврашающему ферменту, намно­го превышающим таковое для ангиотензина I. На центральную и вегетативную нервную систему каптоприл не влияет.

346 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Калликреин

Аминопептидаза

■

Каптоприл

ПГЕ₂ (Т)

еактивньи табо. ил

Расширение сосудов

Рис. 14.13. Влияние каптоприла на метаболизм брадикинина

(Т) - повышение концентрации; минус - ингибирующее действие; ПГЕ₂ ■

простагландин Е₂

Основное его действие связано с уменьшением образования ангиотензина II. Это проявляется меньшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосудов и коры надпочечников, а также уменьшением стимулирующего влияния на симпатичес­кую иннервацию (в ЦНС и на периферии). При этом тонус резистивных сосудов снижается. Может наблюдаться и некоторое расширение вен. Уменьшается выс­вобождение минералокортикоида альдостерона, что приводит к меньшей задер­жке в организме ионов натрия и сокращению объема экстрацеллюлярной жидко­сти. Все это в целом вызывает снижение общего периферического сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений существенно не изменяют­ся (сердечный выброс может меняться при длительном применении каптоприла).

Следует иметь в виду, что, ингибируя ангиотензинпревращающий фермент (ки-ниназу II), каптоприл замедляет инактивацию брадикинина, вызывающего сосу­дорасширяющий эффект (рис. 14.13). Как известно, брадикинин способствует высвобождению простациклина, простагландина Е₂ и других веществ, оказыва­ющих сосудорасширяющее действие. Роль простагландинов в гипотензивном дей­ствии каптоприла доказывается тем, что введение ингибиторов циклооксиге-назы, участвующей в синтезе простагландинов и простациклина (например, ин-дометацина), уменьшает или укорачивает гипотензивный эффект каптоприла. Однако все эти влияния имеют второстепенное значение. Главным является ин-гибирование синтеза ангиотензина II.

Из желудочно-кишечного тракта каптоприл всасывается хорошо; быстро ме­таболизируется. В ЦНС он не проникает. Через плаценту не проходит. Выделяют­ся каптоприл и его метаболиты почками.

Применяют каптоприл при артериальной гипертензии. Он особенно эффек­тивен при повышенном содержании ренина. Комбинируют каптоприл с диуре­тиками, р-адреноблокаторами, сосудорасширяющими средствами миотропного действия. Каптоприл используют также при застойной сердечной недостаточности и при ишемической болезни сердца.

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... - 347

Таблица 14.12. Фармакокинетика ряда гипотензивных средств, влияющих на системную гу­моральную регуляцию сосудистого тонуса

' Метаболизируется примерно 75% фозиноприла.

Эналаприла малеат (берлиприл, ренитек, эднит) является пролекарством. В печени из него образуется метаболит эналаприлат. Он активнее каптоприла и действует продолжительнее — более 24 ч. Хорошо всасывается из пищеваритель­ного тракта. Препарат и метаболит выделяются почками. Побочные эффекты ана­логичны таковым для каптоприла, но отмечаются реже. Последнее объясняется тем, что эналаприл и другие приведенные препараты отличаются от каптоприла отсутствием в структуре тиоловых (SH) групп, с которыми связывают многие по­бочные эффекты каптоприла.

Лизиноприл (диротон) по активности незначительно превосходит эналап­рилат. Всасывается из кишечника медленнее, чем эналаприл, и неполно. С бел­ками практически не связывается; не метаболизируется. Выделяется почками. Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются головная боль, головокружение, кашель, диарея, ангионевротический отек (лица, губ, век).

Фозиноприл (моноприл) аналогично эналаприлу является пролекарством. Содержит в структуре атом фосфора. В печени из него образуется фозиноприлат. Всасывается из пищеварительного тракта медленно и не полностью. Выделяются фозиноприл и его метаболиты не только почками, но и желчью, что представляет интерес в случае использования препарата у пациентов с нарушенной функцией почек. Побочные эффекты выражены мало (головокружение, головная боль).

К эффективным ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента относит­ся и беназеприл (лотензин), являющийся пролекарством. В организме под вли­янием печеночных эстераз превращается в активное соединение — беназеприлат. Быстро всасывается из кишечника. Сохраняется гипотензия при однократном

Препарат переносится обычно хорошо. Из побочных эффектов возможны ал­лергические реакции (кожные высыпания, лихорадка), нарушение вкусового ощу­щения, ангионевротический отек, тахикардия, сухой кашель, редко лейкопения (описаны единичные случаи агранулоцитоза), протеинурия.

Синтезирован и ряд других эффективных ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента: эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, трандолаприл и др. (табл. 14.12).

348 -ФАРМАКОЛОГИЯ -;- Частная фармакология

введении препарата до 24 ч. Переносится беназеприл хорошо. Побочные эффек­ты выражены в небольшой степени и имеют преходящий характер.

Трандолаприл (гоптен) также является пролекарством. В печени он быстро превращается в трандолаприлат, который и обеспечивает ингибирование биосин­теза ангиотензина П. Трандолаприл — один из наиболее эффективных и длитель­но действующих препаратов этой группы. Благодаря высокой липофильности трандолаприлат легко проникает через тканевые барьеры. В связи с этим он ак­тивно ингибирует ангиотензинпревращающий фермент не только в эндотелии сосудов, но и в различных тканях (сердце, мозге, почках и др.). По ингибируюше-му влиянию на ангиотензинпревращающий фермент в тканях он превосходит эна-лаприл в 6—10 раз и более. Гипотензивное действие препарата сохраняется до 48 ч. Для поддержания стабильного эффекта трандолаприл принимают 1 раз в сутки.

Важно учитывать, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента пол­ностью не блокируют биосинтез ангиотензина П. Это связано с тем, что во мно­гих тканях обнаружены все компоненты ренин-ангиотензиновой системы — от ренина до ангиотензиновых рецепторов. Однако образование ангиотензина 11 в тканях регулируется и другими ферментами. Так, в сердце переход ангиотензина I в ангиотензин II в значительной степени связан с ферментом химазой (серино-вая протеаза) и рядом других ферментов. Поэтому более полного выключения ренин-ангиотензиновой системы, по-видимому, можно достигнуть только бло-каторами ангиотензиновых рецепторов (AT_f)^x.

Первым препаратом этого типа действия был саралазин. По химической структуре он относится к пептидам. Показано, что саралазин конкурирует с ангиотензином II за ан-гиотензиновые рецепторы в сосудах и коре надпочечника. Он является частичным агони­стом ангиотензиновых рецепторов. При повышенном уровне ангиотензина II препарат снижает тонус резистивных сосудов.

Действует саралазин кратковременно (6—8 мин), так как разрушается пептидазами. Вводят его внутривенно путем инфузии. Особенно эффективен саралазин при повышен­ном содержании ренина. В принципе его можно применять при гипертензивных кризах. Однако с практической точки зрения для лечения артериальной гипертензии это весьма несовершенный препарат, так как он неэффективен при энтералыюм введении, быстро разрушается в крови и обладает свойствами агониста. Последнее может быть причиной развития гипертензивного криза (особенно при гипоренинемии). При феохромоцито-ме саралазин способен вызывать высвобождение значительных количеств адреналина.

В настоящее время получен ряд избирательно действующих антагонистов ангиотензиновых рецепторов, эффективных при энтеральном введении и обес­печивающих более длительную гипотензию (являются непептидными соеди­нениями).

Конкурентным антагонистом ангиотензиновых рецепторов типа AT, является производное имидазола лозартан (козаар). Он устраняет все эффекты ангио­тензина II (вазопрессорное действие, повышение продукции альдостерона, стимуляцию адренергической иннервации и др.). Понижает артериальное дав­ление благодаря уменьшению общего периферического сопротивления. Соот­ветственно снижается постнагрузка на сердце. Препарат уменьшает содержание альдостерона в крови. Обладает диуретическим (натрийуретическим) эффек­том. Увеличивает выведение из организма мочевой кислоты (урикозурическое действие).

¹ Выделяют два основных полтипа ангиотензиновых рецепторов: AT, и АТ₂. Активация AT, ре­цепторов вызывает вазоконстрикцию, а АТ₂— вазодилатацию.

Глава 14 > Лекарственные средства, влияюшие на... 349

При приеме внутрь быстро всасывается. В организме из него образуется ак­тивный длительно действующий метаболит, являющийся неконкурентным ан-та-гонистом АТ,-рецепторов. Метаболит в 10—40 раз активнее лозартана. Мак­симальная концентрация метаболита в крови создается примерно через 3 ч. Через гематоэнцефалический барьер лозартан и его метаболит практически не проникают.

Назначают препарат при артериальной гипертензии внутрь 1 раз в сутки. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, аллерги­ческие реакции.

Лозартан противопоказан при беременности, лактации, повышенной чувстви­тельности к нему.

К антагонистам ангиотензина II относится также валсартан (диован), бло­кирующий АТ,-рецепторы.

Препарат вводится внутрь. Применяется при артериальных гипертензиях и хронической сердечной недостаточности. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головокружение, головная боль, диспепсические явления.

Блокатором ангиотензиновых рецепторов (AT,) является и ирбесартан. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект пос­ле однократного введения сохраняется до 24 ч. Побочные эффекты возника­ют редко.

Одним из представителей длительно действующих блокаторов ангиотензино­вых АТ,-рецепторов является телмисартан (микардис). Вводится внутрь один раз в сутки. Побочные эффекты наблюдаются редко (диспепсические наруше­ния, фарингит, бронхит, кашель, сыпь и др.). Однако для окончательных сужде­ний о безопасности препарата необходимы более длительные наблюдения.

14.5.2.2. Ингибиторы вазопептидаз

Созданы гипотензивные средства, являющиеся ингибиторами вазопептидаз. К последним относятся ферменты клеточных мембран из группы цинк-метал-лопептидаз: ангиотензинпревращающий фермент и нейтральная эндопепти-даза. Первый фермент, как уже отмечалось, способствует образованию вазо-прессорного соединения ангиотензина II, а второй участвует в деструкции ря­да вазодилатирующих пептидов (натрийуретических пептидов, брадикинина, адреномедулина). Полученный препарат омапатрилат ингибирует оба фермента и благодаря этому снижает образование прессорного соединения ан­гиотензина II и одновременно повышает содержание указанных пептидов с ва-зодилатирующим действием (схема 14.5). В итоге систолическое и диастоличес­кое давление снижаются. При этом создаются благоприятные условия и для функционирования сердца. Считается, что препарат обладает кардиопротектор-ным действием.

Омапатрилат хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. Мета­болизируется в основном в печени. Обнаруженные метаболиты фармакологичес­кой активностью не обладают. Выводятся метаболиты почками. Принимают пре­парат I раз в сутки.

Переносится омапатрилат хорошо. Из побочных эффектов, по предваритель­ным данным, наблюдаются головная боль, кашель, диарея, кожные высыпания и др. Однако более обоснованное суждение о безопасности препарата, характере и частоте побочных эффектов можно будет высказать только после достаточно ши­рокого исследования.

350 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Неактив­ные

метабо­литы

1еитральная эндопептидаза

©

ОМАПАТРИЛАТ

©/ е

Ангиотензин­превращающий фермент

Вазоактивные пептиды Натрииуретические пептиды А, В и С

Брадикинин Адреномедулин

t

Э ффекты

Вазодилатация Экскреция ионов Na

Предупреждение гипертрофии левого желудочка

t

Э ффекты

Вазоконстрикция (Задержка в организме ионов Na Гипертрофия левого желудочка

1=

▼

Снижение артериального давления Кардиопротекторное действие

Схема 14.5. Механизм действия ингибитора вазопептидаз омапатрилата. Примечание. В инактивации брадикинина принимает участие и АПФ. А| — ангиотензин I. Вертикальными красными стрелками обозначены изменения концентрации и эффектов (стрел­ка вверх — повышение, стрелка вниз — снижение). ©— ингибирующее действие; -Q- стимулирующее действие

Омапатрилат используется для лечения артериальной гипертензии, хроничес­кой сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний.

14.5.3. ПРЕПАРАТЫ МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ (МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

По механизму действия эти средства различаются довольно существенно.

14.5.3.1. Средства, влияющие на ионные каналы

А. Средства, блокирующие кальциевые каналы L-muna (антагонисты кальция)

Хорошо известно, что в механизме поддержания тонуса гладких мышц крове­носных сосудов ионы кальция играют существенную роль. Поэтому нарушение их проникновения внутрь гладкомышечных клеток приводит к снижению сосуди­стого тонуса и к гипотензии. Таков механизм действия уже рассмотренных ранее блокаторов кальциевых каналов, например нифедипина (см. главу 14; 14.3; 14.4).

К группе дигидропиридинов относится и фелодипин (плендил). Он блокиру­ет преимущественно кальциевые каналы сосудов. Биодоступность препарата при энтеральном введении составляет 15—20%; он почти полностью (> 99%) связыва­ется с белками плазмы крови. Интенсивно метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками. Отличается от фенигидина большей продолжительностью действия. t_I/2 = 11 — 16 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют при артериальной гипертензии и стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головокружение» головная боль, чувство усталости; изредка возникают кожные высыпания.

Блокатором кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина яв­ляется также лацидипин (мотенс). Основное действие его направлено на каль­

Глава 14 ❖ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 351

Схема 14.6. Принцип гипотензив­ного действия активаторов калиевых каналов.

циевые каналы гладких мышц сосудов. Пре­парат снижает общее периферическое со­противление сосудов, вызывая гипотензию. Прямого действия на сердце практически не оказывает.

Применяется при артериальной гипер-тензии. Вводят внутрь 1 раз в сутки. Из по­бочных эффектов возможны головокруже­ние, головная боль, сердцебиение, тошнота, пастозность на лодыжках, голенях, кожная сыпь и др.

Б. Активаторы калиевых каналов

Ряд гипотензивных средств снижает тонус сосудов благодаря открыванию калиевых ка­налов. Последнее вызывает гиперполяриза­цию мембраны гладкомышечных клеток, что снижает поступление внутрь клеток ионов кальция, необходимых для поддержания со­судистого тонуса. Все это приводит к сниже­нию тонуса гладких мышц сосудов и к гипо­тензивному эффекту (схема 14.6).

Наиболее активным препаратом этой груп­пы для энтерального применения является миноксидил. Он расширяет артериолы,

уменьшает общее периферическое сопротивление и благодаря этому снижает артериальное давление. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Ги­потензивный эффект сохраняется до 24 ч. Основная его часть метаболизируется и выделяется почками.

Из побочных эффектов следует отметить гирсутизм¹ лица. Увеличение высво­бождения ренина может приводить к задержке в организме ионов натрия и воды и к развитию отеков.

Диазоксид (эудемин) также относят к активаторам калиевых каналов. Он вли­яет преимущественно на резистивные сосуды (артериолы). При внутривенном вве­дении оказывает быстро наступающее и выраженное гипотензивное действие. При энтеральном введении снижение артериального давления происходит более по­степенно. Помимо снижения тонуса артериол, препарат угнетает также работу сер­дца. Длительность гипотензивного эффекта достигает 12—18 ч. Диазоксид вводят обычно внутривенно (быстро, так как около 90% его связывается с белками плаз­мы). Препарат применяется для купирования гипертензивных кризов. К небла­гоприятным эффектам диазоксида, препятствующим его систематическому при­менению, относятся задержка в организме ионов натрия и воды, гипергликемия и повышение содержания в крови мочевой кислоты.

14.5.3.2. Донаторы окиси азота

Представителем этой группы является натрия нитропруссид, который относится к миотропным гипотензивным средствам, влияющим и на резис­тивные (артериолы, мелкие артерии), и на емкостные (венулы, мелкие вены)

' Оволосение по мужскому типу. От лат. hirsutus — волосатый.

Активаторы калиевых каналов

Открывание К -каналов

t

Выход ионов 1С из клетки

I

Гиперполяризация

I

Потенциалзависимые Са²⁺-каналы не открываются

Поступление в клетки ионов Са²⁺ уменьшается

I

Тонус гладких мышц сосудов снижается

I

Сосуды расширяются

I

Снижение артериального давления

352 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

¹ Некоторые миотропные сосудорасширяющие средства используют при эректильной дисфунк­ции у мужчин. В физиологических условиях при половом возбуждении в кавернозных телах проис­ходит высвобождение NO, что стимулирует образование цГМФ. Последний, стимулируя дефосфо-рилирование легких цепей миозина, приводит к снижению тонуса гладких мышц кавернозных тел и артерий полового члена, что способствует повышенному притоку крови и эрекции. Увеличить кон­центрацию цГМФ можно также за счет ингибирования фермента фосфодиэстеразы-5, участвующей в инактивации цГМФ. По такому принципу и действует силденафил (виагра), широко применяе­мый при эректильной дисфункции. Из побочных эффектов отмечаются гемодинамические наруше­ния, головная боль, ринит, покраснение кожи лица, изменение цветового зрения, диспепсия и др.

Препарат противопоказан в сочетании с нитратами, в связи с тем что это может вызвать выра­женное снижение артериального давления. С осторожностью следует использовать силденафил при коронарной болезни, а также на фоне действия ингибиторов микросомальных ферментов печени (эритромицина, кетоконазола и др.) и почечной недостаточности, так как в этих случаях повышается концентрация препарата в крови и соответственно возрастают частота и степень побочных эффектов.

НАТРИЯ НИТРОПРУССИД

NO; S-нитрозотиолы

Активация растворимой гуанилатциклазы

Повышение продукции внутриклеточного цГМФ

Снижение содержания цитозольных свободных ионов кальция

РЕЛАКСАЦИЯ ГЛАДКИХ МЫШЦ СОСУДОВ

Схема 14.7. Принцип сосудорасширяю­щего действия натрия нитропруссида.

сосуды. Благодаря такой направленности действия препарат не приводит к увеличе­нию сердечного выброса, так как веноз­ный возврат к сердцу снижается. Однако рефлекторно частота сердечных сокраще­ний повышается. По механизму действия натрия нитропруссид аналогичен нитро­глицерину. Высвобождающаяся из препа­рата окись азота стимулирует цитозоль-ную гуанилатциклазу, повышает содержа­ние цГМФ, уменьшает концентрацию свободных ионов кальция; благодаря это­му снижается тонус гладких мышц сосу­дов (схема 14.7).

При одномоментной внутривенной инъекции натрия нитропруссид дейст­вует 1—2 мин. Поэтому вводят его пу­тем внутривенной капельной инфузии при гипертензивных кризах, при сер­дечной недостаточности, для управляемой гипотензии. При его применении возможны тахикардия, головная боль, диспепсические расстройства, мышеч­ные фасцикуляции и др.

14.5.3.3. Разные миотропные препараты¹

К разным спазмолитикам миотропного действия, применяемым при гиперто­нической болезни, могут быть отнесены апрессин, дибазол и магния сульфат.

Апрессин (гидралазин) относится к средствам, расширяющим преимущественнорезис-тивные сосуды (артериолы и мелкие артерии). Он вызывает расширение прекапиллярных резистивных сосудов и таким путем уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление. На посткапиллярные емкостные сосуды влияет мало. В связи со снижением артериального давления рефлекгорно возникают учащение ритма и повышение сердечного выброса. Почечный кровоток первоначально несколько возраста­ет, а затем возвращается к исходному уровню.

Препарат хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект при энтераль-ном введении развивается примерно через 1 ч. Около 80—90% апрессина связывается с белками плазмы. Метаболизируется он у разных людей с неодинаковой скоростью, так как активность фермента, участвующего в его превращениях (N-ацетилтрансфераза ки­

Глава 14 ' Лекарственные средства, влияющие на... -> 353

шсчника и печени), обусловлена генетически и может различаться довольно существен­но. Это следует учитывать при применении апрессина. Обычно длительность гипотензив­ного действия составляет 6—8 ч.

Применяют апрессин редко, так как он вызывает различные побочные эффекты (табл. 14.13): тахикардию, боли в области сердца, головную боль, диспепсические нару­шения, острый ревматоидный синдром, явления, сходные с системной красной волчан­кой, и др. Применение апрессина в сочетании с другими гипотензивными средствами позволяет уменьшить его дозу и снизить частоту и выраженность побочных эффектов.

Дибазол является производным бензимидазола. Он оказывает спазмолитическое дей­ствие в отношении всех гладкомышечных органов. Расширяет сосуды. Снижает артери­альное давление (в результате расширения периферических сосудов' и уменьшения сер­дечного выброса). Гипотензивная активность дибазола весьма умеренна, и эффект его непродолжителен. При гипертонической болезни его обычно назначают в сочетании с другими препаратами, понижающими артериальное давление. В случае гипертензивного

Таблица 14.13. Примеры возможных побочных эффектов гипотензивных средств

'При стенозе почечной артерии, сердечной недостаточности, гипонатриемии. Примечание. АПФ — ангиотензипнреврашаюший фермент.

' Наряду с гипотензивной активностью у дибазола имеется своеобразное влияние на спинной мозг. Он облегчает рефлекторные реакции при наличии остаточных явлений после перенесенного полиомиелита. Благоприятный эффект оказывает дибазол и при периферическом параличе лицево­го нерва. Кроме тою, он обладает имчупомодулирукчпим эффектом.

354 ФАРМАКОЛОГИЯ < Частная фармакология

¹ При введении внутрь гипотензивное действие магния сульфата не проявляется, так как препа­рат очень плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Внутрь магния сульфат назначают как слабительное и желчегонное средство (см. соответствующие разделы).