Мехлоретамин

Строение. Это азотистый иприт. [Примечание. Разработан в первую мировую войну. Боевое отравляющее вещество кожно-нарывного действия. Вызывает тяжелую лимфоцитопению. Поэтому применяют при лейкозах].

Механизм действия. Транспортируется в клетку. Связывается с азотами гуанинов, расположенных в двух спиралях ДНК. Образовавшийся комплекс: мехлоретамин – 2 молекулы гуанина “выпадает” из ДНК (депуринация). Цепи ДНК разрываются (рис. 40.10).

Рисунок 40.10. Алкилирование мехлоретамином гуаниновых оснований ДНК раковых клеток, вызывающее их гибель

Реакции алкилирования протекают как в делящихся, так и в покоящихся клетках.

Действие. Мехлоретамин не специфичен к клеточному циклу. Пролиферирующие клетки более чувствительны, особенно в G и S фазах. [Примечание. Быстро делящиеся клетки имеют меньше времени для репарации поврежденного участка ДНК, поэтому они более чувствительны к мехлоретамину ].

Устойчивость. Перекрестная устойчивость между алкилирующими лекарственными средствами. Обусловлена: 1) репарацией ДНК, 2) ↓ проникновения цитостатика в ядро клетки.

Применение. Болезнь Ходжкина как часть МОПП-схемы (М – мехлоретамин, О – онковин (винкристин), П – преднизолон, П – прокарбазин).

Фармакокинетика. Очень нестабилен. Растворы готовят непосредственно перед введением. Т_1/2 – несколько минут.

Побочное действие. Тяжелая рвота центрального генеза. Подавление костного мозга ограничивает широкое применение. Угнетает иммунитет. Могут развиться вирусные инфекции (например, простой герпес). Некроз тканей при попадании во внесосудистое пространство. Мутаген.