Метотрексат

Строение. Похож на фолиевую кислоту.

Механизм действия. Антагонист фолата. [Примечание. Метилтетрагидрофолат – источник метильных групп. Последние необходимы делящимся клеткам для биосинтеза метионина, аденина, гуанина, и дезокситимидиловой кислоты.

После всасывания фолиевая кислотапищи или образуемая кишечной флорой превращается в дигидрофолат. Затем он превращается в тетрагидрофолат с участием дигидрофолатредуктазы. Метотрексат ингибирует фермент. Обладает исключительно сильным сродством к дигидрофолатредуктазе. Его ингибирующее действие может быть обращено только 100-кратным избытком природного субстрата – дигидрофолата или введением лейковорина (тетрагидрофолат).

Действие. Метотрексат ↓ биосинтез тимидиловой кислоты, метионина, аденина, гуанина. Это приводит к ↓ синтеза ДНК, РНК и гибели клетки.

Устойчивость. Характерна для непролиферирующих клеток.

Механизмы устойчивости. 1. Активация дигидрофолатредуктазы. [Примечание. Дозу метотрексата ↑, но ↑ токсичность]. 2. Модификация дигидрофолатредуктазы. [Примечание. Сродство фермента к метотрексату ↓]. 3. ↓ Проникновения в опухолевую клетку.

Применение. 1) опухолевые и 2) неопухолевые заболевания.

Опухолевые заболевания. Острый лимфолейкоз, хориокарцинома, лимфома Баркетта у детей; опухоли молочной железы, головы и шеи. ↑ Дозы метотрексата используют для лечения остеогенной саркомы. Однако необходимо последующее введение лейковорина для защиты костного мозга.

Неопухолевые заболевания. Стероидозависимая астма, тяжелый псориаз, ревматоидный артрит, для вызывания аборта.

Фармакокинетика. Быстро всасывается в ЖКТ. Чаще вводят внутримышечно и внутривенно. Поскольку не проходит через ГЭБ, для уничтожения опухолевых клеток в ЦНС вводят субарахноидально.

Метотрексат подвергается гидроксилированию в 7 позиции. 7-OH производное менее растворимо в воде. В ↑ дозах вызывает кристаллурию. Поэтому важно: 1) поддерживать pH мочи в щелочной области и 2) обильное питье для предотвращения нефротоксичности. Метотрексат и 7-OH метаболит выводится с мочой.

Побочное действие. Стоматиты, подавление костного мозга, покраснение, сыпь, облысение, тошнота, рвота и понос. Антидот – лейковорин, который накапливается нормальными клетками быстрее, чем опухолевыми. Дозы лейковорина должны быть минимальными, чтобы избежать ослабления противоопухолевого действия метотрексата.

Поражение почек. При применении ↑ доз.

Печень. Цирроз при длительном применении.

Нейротоксичность. При субарахноидальном введении развивается раздражение мозговых оболочек (ригидность мышц шеи, головная боль) и лихорадка. У детей ↓ успеваемость.

Антибиотики

Механизм действия. Связываются с ДНК и нарушают ее функцию. Не специфичны к клеточному циклу, но обладают выраженным действием на быстро делящиеся клетки.

Недостатки. 1. Устойчивость опухолевых клеток и 2) некроз тканей при попадании во внесосудистое пространство.

Классификация (рис. 40.6)

Рисунок 40.6. Противоопухолевые антибиотики

Дактиномицин. Известен биохимикам как актиномицин Д.

Строение. Плоская молекула.

Действие. Внедряется в узкую щель двойной спирали ДНК между смежной парой оснований гуанин-цитозин двух спиралей ДНК. Связывается с дезоксигуаниловой кислотой. Образуется стабильный комплекс дактиномицин –ДНК. Он ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и синтез ДНК; разрывает цепь ДНК.

Устойчивость: 1) репарация ДНК, 2) ↑ выброса дактиномицина из клетки.

Применение. 1. Опухоль Вилмса (в комбинации с винкристином + хирургическим удалением опухоли). 2. Хориокарцинома и саркома мягких тканей (в комбинации с мето-трексатом).

Фармакокинетика. Дактиминомицин накапливается в печени. Метаболизируется. Дактиминомицин и метаболиты выводятся с мочой и желчью.

Побочное действие. Угнетение костного мозга, тошнота, рвота, понос, стоматиты, выпадение волос. При попадании во внесосудистое пространство – некроз тканей.

Взаимодействие. С γ-облучением. Результат – ↑ чувствительности кожи (воспаление) к γ-облучению.