М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.

Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными

центрами — катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3

нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У

типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного

гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении

молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.

Другой препарат — ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта

хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум

атомам углерода.

ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус

перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.

Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз

обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и

цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:

· сужение зрачков (миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы

радужки;

· снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень

освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную

систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;

· спазм аккомодации (искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной

(аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика;

хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на

сетчатке от близко расположенных предметов;

· макропсия — предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

Показания к применению пилокарпина — курсовое лечение глаукомы до оперативного

вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения

используют 1 — 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 — 4 раза в день (при

увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные

эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы,

карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение

года необходима отмена пилокарпина на один — три месяца (вместо него применяют β-

адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина

— глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом)

и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).

При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 — 2 % растворы: в первый час — каждые 15 мин,

во второй час — два раза, затем — один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в

день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).

У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение

внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком),

повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной

жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа

при плохом освещении).

Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3-

холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения

стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 — 15 мг препарата за 2 — 3 ч выделяется 1л

богатой лизоцимом слюны и 2 — 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.

АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при

атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и

субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в

глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны

раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.

М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при

ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии,

органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной

болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной

полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии,

других судорожных заболеваниях, беременности.

Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является

четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию,

атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту,

усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение

зрачков, спазм аккомодации.

Мухомор содержит также третичные амины — производные изоксазола — иботеновую кислоту и

ее метаболит мусцимол (0,02 — 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов

ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную

фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней

Греции Еврипид (ок. 480 — 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.

Неотложные меры помощи при отравлении мухомором — промывание желудка с углем

активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят

конкурентный антагонист мускарина — М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических

эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после

ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.

АРЕКОЛИН — алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в Юго-

Восточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper betle)

широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1-

холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.