Идрапаринукс. Более мощный парентеральный ингибитор Ха фактора, имеет большой период полувыведения, что позволяет вводить его 1 раз в неделю и значительно упрощает лечение

В исследовании PERSIST показано, что подкожное введение идрапаринукса 1 раз в неделю в дозе 2,5 мг также эффективно, как лечение варфарином в профилактике ТЭЛА, и имеет потенциал к увеличению безопасности. У больных, леченных варфарином частота кровотечений была достоверно больше, чем у пациентов, получавших идрапаринукс. ЛС можно вводить в дозе 2,5 мг в неделю независимо от возраста, массы тела, но необходимо снижать дозу больным с выраженным нарушением функции почек. У больных неклапанной фибрилляцией предсердий длительная терапия идрапаринуксом в дозе 2,5 мг в неделю оказалась не менее эффективной, чем терапия антивитаминами К, в отношении профилактики инсульта и системных эмболий. Тем не менее, применение идрапаринукса сопровождалось значительным увеличением риска клинически значимых кровотечений, что привело к преждевременному прекращению испытания AMADEUS.

В связи с очень большой длительностью действия идрапаринукса вероятно, что в некоторых случаях возникает необходимость быстро прекратить его антикоагулянтный эффект (например, в случае развития кровотечения или появления необходимости в проведении срочной операции). С этой целью создан и исследован рекомбинантный VIIа фактор, прекращающий антикоагулянтное действие не только идрапаринукса, но и фондапаринукса и варфарина. RFVIIa вводится однократно в виде болюса 90 мкг/кг, быстро нормализует удлиненные идрапаринуксом и фондапаринуксом АЧТВ и время образования тромбина, нормализует тромбиновое время.

Есть также основания считать, что прямое ингибирование фактора Ха предпочтительнее непрямого, опосредованного антитромбином, осуществляемого НФГ, НМГ и фондапаринуксом.

Ривароксабан (Ксарелто) - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой (80-100%) биодоступностью при приеме внутрь. Показания: В целях профилактики ТГВ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: 5 нед - после большой операции на тазобедренном суставе; 2 нед - после большой операции на коленном суставе. Начальную дозу следует принять через 6-10 ч после операции при условии достигнутого гемостаза. Простая монотерапия ривароксабаном не стандартного лечения эноксапарином с переводом на антагонисты витамина К при начальной и последующей терапии больных с ТГВ с целью профилактики тромбоэмболий. В настоящее время проводится крупное исследование (фаза 2) безопасности ривароксабана в разных дозах у больных ОКС без подъема ST при использовании совместно с аспирином или комбинацией аспирин - клопидогрель.

На стадии клинических исследований находится новый пероральный (таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг, 5 мг) ингибитор фактора Ха Апиксабан, успешно применяемый для продленного лечения ТГВ и ТЭЛА. Однако III фаза исследования апиксабана среди пациентов с ИБС прекращена по причине увеличения количества клинически значимых кровотечений у лиц, принимавших экспериментальный пероральный антикоагулянт. Апиксабан существенно превосходит аспирин в способности предупреждать инсульт и системную тромбоэмболию у больных с фибрилляцией предсердий, которые не могут лечиться антагонистами витамина К (AVERROES).

Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ)

Выделяют 2 подгруппы ПИТ:

1) бивалентные (ингибирующие 2 центра тромбина): натуральный и рекомбинатный гирудины, бивалирудин;

2) низкомолекулярные, тормозящие только активный его центр: дабигатран, аргатробан, эфегатран, иногатран, мелагатран, ксимелагатран.

Гирудин (Лепирудин) представляет собой белок с молекулярной массой 7 кДа, который впервые был обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин избирательно связывается с тромбином и инактивирует его без участия антитромбина III. Он предотвращает все эффекты тромбина - не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов свертывания крови V, VIII, XIII. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от гепарина гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению. Период полувыведения: 1-2 ч. Основной путь выведения: почки.

Показаниемявляется гепариновая тромбоцитопения, в том числе с тромботическими осложнениями. Использование гирудина одобрено для пациентов с тромбоцитопенической пурпурой, индуцируемой введением гепарина, но не один из гирудинов не получил разрешения для использования при ОКС. Три исследования, призванные оценить эффективность и безопасность гирудина при тромболизисе у больных ИМ были досрочно прекращены из-за большого количества внутричерепных кровоизлияний.

Режим дозирования: начальная доза: 0,4 мг/кг в/в струйно за 15-20 с. Поддерживающая доза: 0,15 мг/кг/ч. При ХПН начальную и поддерживающую дозу уменьшают. При клиренсе креатинина <10 мл/мин поддерживающую инфузию не проводят. Побочные действия: rровотечения; нарушения функции печени; сыпь; кашель, бронхоспазм, одышка; анафилактический шок. Лечение проводится под контролем АЧТВ (оптимальная величина при лечении - в 1,5-2 раза выше исходной). При клиренсе креатинина <60 мл/мин или уровне креатинина сыворотки > 1,5 мг% (132 мкмоль/л) дозу уменьшают, при клиренсе креатинина < 10 мл/мин лучше не использовать. При повторном введении следует соблюдать особую осторожность или использовать другой препарат. Данных об эффективности п/к введения при ТГВ недостаточно. Специфического антидота у препаратов гирудина нет.

Бивалирудин (Гирулонг, Ангиомакс) - специфический ингибитор тромбина прямого действия, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином. Связывание бивалирудина с тромбином, а, следовательно, и угнетение его активности обратимое, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин по Арг₃-Про₄-связи, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому вначале бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, однако со временем становится конкурентным ингибитором, способным вначале ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстанциями сгустка и при необходимости - процесс коагуляции.

Показания: антикоагулянтная терапия при проведении ЧТКА и стентирования.

Режим дозирования: рекомендуемая доза бивалирудина для взрослых, в том числе для пациентов пожилого возраста, - 0,75 мг/кг массы тела, которую вводят в/в болюсно, с дальнейшим немедленным проведением в/в инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч на протяжении всего периода проведения реваскуляризационной процедуры. В случае клинической необходимости проведение инфузии может быть продлено еще на протяжении 4 ч после завершения процедуры ЧТКА. Бивалирудин противопоказан пациентам с кровотечением или с повышенным риском развития кровотечения из-за нарушений гемостаза и/или необратимых нарушений процесса свертывания крови; с повышенной чувствительностью к бивалирудину или другим компонентам препарата; с тяжелой неконтролируемой АГ и подострым инфекционным эндокардитом; с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ≤ 30 мл/мин), в том числе находящимся на диализе. Биодоступность бивалирудина при в/в введении полная. Если отмечают кровотечение или есть подозрение на его возникновение, применение препарата необходимо прекратить. Специфического антидота бивалирудина нет, однако его эффект быстро проходит самостоятельно (период полувыведения составляет 35-40 мин). Адекватных данных о применении бивалирудина у беременных нет. Препарат можно вводить через 30 мин после прекращения в/в введения НФГ или через 8 ч после п/к введения НМГ. Не выявлено фармакодинамического взаимодействия бивалирудина с такими ингибиторами агрегации тромбоцитов, как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан.

Дабигатран (Прадакса) - прямой селективный ингибитор тромбина. Показанием к назначению служит профилактика ТГВ после протезирования тазобедренного или коленного сустава.

Дозы и применение. П/о 220 мг 1 р/сут; при умеренной почечной недостаточности, у больных >75 лет: 150 мг 1 р/сут.

С той же целью применяется Ксимелагатран (Эксанта) - мощный, конкурентный, обратимый прямой ингибитор тромбина. Ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Является предшественником мелагатрана и после приема внутрь подвергается метаболизму с образованием активного мелагатрана. Принимается внутрь по 24 мг 2 раза в сутки (на следующий день после операции). Курс лечения - 8-11 дней.

Мелагатран (Эксанта-МН) - форма для п/к введения первой дозы 3 мг/0,3 мл, которое должно быть произведено не ранее 4 ч и не позднее 8 ч с момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Дозу вводят 2 раза в день в течение 1-2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки ксимелогатрана п/о.

Антикоагулянты непрямого действия (АКНD)

Непрямые антикоагулянты оказывают влияние на превращение витамина К в его эпоксиды и содержание витамин-К-зависимых белков - протромбина (II), VII, IX, X факторов свертывания крови. Антикоагулянтный эффект препаратов обусловлен непосредственным влиянием на образование факторов свертывания крови в печени, поэтому термин «непрямые АКГ» представляется не самым удачным.

Кроме того, АКНD ограничивают карбоксилирование регуляторных белков С и S и тем самым оказывают влияние на функцию противосвертывающей системы.

АКНD в терапевтических дозах не действуют на функцию тромбоцитов, хотя некоторые препараты влияют на синтез простагландинов в сосудистой стенке. При длительном приеме они несколько усиливают фибринолитическую активность крови, могут повышать проницаемость сосудов.

Кроме антикоагулирующего эффекта, ЛС этой группы тормозят процессы окислительного фосфорилирования, снижают в тканях содержание калия, увеличивают содержание натрия, расслабляют гладкие мышцы сосудов, устраняют спазм гладкой мускулатуры кишечника, бронхов и желчных путей, увеличивают в крови содержание лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и трансаминаз, проявляют седативные и анальгезирующие эффекты. ОАК блокируют канальцевую реабсорбцию мочевой кислоты, оказывают урикозурическое действие, снижают концентрацию в крови свободных жирных кислот, холестерина, активность панкреатической липазы и амилазы, несколько угнетают функцию щитовидной железы.

Наиболее широко в мире применяются производные монокумарина-варфарин и аценокумарол, что обусловлено их оптимальной продолжительностью действия и хорошей переносимостью.

Варфарин является ЛС выбора, т.к. время его нахождения в организме больного обеспечивает более стабильное воздействие на процесс свертывания крови, чем во время терапии аценокумаролом. Варфарин быстро всасывается, концентрация в крови у здоровых людей достигает максимума через 1,5 часа после приема. Период полужизни составляет 30-80 ч. ЛС связывается с белками плазмы на 90% и более, быстро накапливается и метаболизируется микросомальными ферментами печени. Метаболиты экскретируются с желчью в кишечник, повторно всасываются в кровь, выделяются почками и частично кишечником. ЛС проникает в плаценту и может вызвать геморрагические нарушения и аномалии развития у плода. В грудном молоке обнаруживается в небольшом количестве.

Фармакокинетика основных АКНD представлена в таблице 2.

Таблица 2