Классификация антиагрегантов

1. Вещества, действующие на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1): ацетилсалициловая кислота, индобуфен, трифлюзал.

2. Антагонисты рецептора АДФ Р2Y12 на тромбоцитарных мембранах: тиенопиридины - тиклопидин, клопидогрел и празугрел, необратимо ингибирующие активность P2Y12, и обратимые антагонисты этого рецептора - тикагрелор для п/о применения и кангрелор для в/в использования.

3. Антагонисты гликопротеинов (GP) IIb/IIIa: для в/в введения - абциксимаб, монофрам, эптифибатид, тирофибан; для п/о - ксимелофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибан и др.

4. Ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы: дипиридамол и трифлюзал. Последний также ингибирует ЦОГ-1.

5. Стимуляторы аденилатциклазы: илопрост и другие простациклин-миметики, которые также повышают в тромбоцитах уровень цАМФ.

6. Ингибиторы рецептора ТХА2/PGH2: ифетробан, сулотробан и др.

7. Антагонисты рецепторов PAR (protease activated receptors) тромбина: атопаксар, ворапаксар.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) - наиболее часто применяемое антитромбоцитартное ЛС. Основной механизм антиагрегантного действия заключается в ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ). Под влиянием этого фермента происходит превращение свободной арахидоновой кислоты в простагландиновые эндопероксиды, из которых затем образуются простагландины Е_2, Е₂, Д₂ I₂ (простациклин) и тромбоксан (ТхА₂). При этом в тромбоцитах основным конечным продуктом биосинтеза служит ТхА₂, который является сильным агрегантом тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие, а в сосудистой стенке - простациклин, который ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом. ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к действию аспирина, чем ЦОГ сосудистой стенки. Антиагрегационный эффект препарата необратим и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. В то же время сосудистый эндотелий может вновь синтезировать ЦОГ уже через 6 часов после отмены аспирина и, таким образом, возобновить синтез простациклина. В связи с этими особенностями действия ЛС можно применять прерывистыми курсами через 2-5 дней. Аспирин тормозит также активность ЦОГ в мегакариоцитах, поэтому повторное назначение препарата в малых дозах вызывает аккумуляцию его влияния на ЦОГ в тромбоцитах, но не в эндотелии. Аспирин ингибирует также тромбоксансинтетазу. Наиболее эффективная и безопасная доза аспирина как антиагреганта составляет 75-150 мг/сутки.

Больные с ОКС, не имеющих противопоказаний и в предыдущие несколько суток не использовавшие АСК, должны как можно быстрее принять таблетку, содержащую 325 мг действующего вещества. Препарат быстрее всасывается при разжевывании. При выраженной тошноте и рвоте, а также заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта возможно введение АСК в/в (250-500 мг) или в свечах (300 мг). В дальнейшем показано неограничено долгое использование АСК per os в дозе 100 (75-150) мг 1 раз в сутки. Лекарственные формы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, после приема п/о (без разжевывания) начина­ют действовать медленнее; при длитель­ном использовании их эффективность не отличается от форм, не покрытых оболочкой.

Показания к назначению аспирина (с лечебной и профилактической целью):

· различные формы ИБС (остром инфаркте миокарда, нестабильной и стабильной стенокардии);

· после аортокоронарного шунтирования, ангиопластики и стентирования;

· сосудистые заболевания головного мозга;

· облитерирующий атеросклероз нижних конечностей, а также у больных с протезами клапанов сердца и с фибрилляцией предсердий при наличии противопоказаний к АКНD.

Побочные эффекты аспирина в малых дозах не проявляются или выражены очень слабо. Микрокристаллизованные формы препарата практически лишены побочных действий. Тем не менее, даже невысокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводят к увеличению риска возникновения кровотечений в послеоперационном периоде, а также увеличивают объем кровопотери при небольших операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно при наличии скрытых дефектов тромбоцитарного гемостаза. Аспирин, блокируя ЦОГ-1, приводит к снижению продукции мукогликопротеинов и повреждающему действию на слизистую оболочку желудка. Но антиагрегационные дозы практически не вызывают гастропатию.

Дополнительную безопасность могут обеспечивать лекарственные средства АСК, покрытые кишечнорастворимой оболочкой и препараты АСК с антацидами (гидроксид магния). Профилактическое назначение ингибиторов протонного насоса или цитопротекторов, используемых обычно для лечения язвы желудка и 12-ти перстной кишки, больным принимающих АСК в дозах 75-150 мг/сут, не рекомендуется. При необходимости приема НПВС отменять аспирин не следует. В этих случаях предпочтительнее применять селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Для уменьшения проявлений побочного действия аспирина на слизистую оболочку желудка возможно назначение лекарственных средств, подавляющих секрецию желудочного сока. Эрадикация инфекции Helicobacter Pylori также значительно снижает риск желудочно-кишечного кровотечения.

Недавно было показано, что добавление эзомепразола к аспирину предотвращает вероятность язвенного кровотечения в большей степени, чем переход на прием клопидогреля.

При приеме аспирина возможно возникновение тромбоцитопении, агранулоцитоза, апластических анемий, ДВС-синдрома, различных аллергических реакций и аспирин-зависимой бронхиальной астмы.

Доказаны:

· тератогенный эффект ацетилсалициловой кислоты.

· компенсированный респираторный алкалоз;

· нарушение функции почек (в дозах менее 325 мг/сутки обычно не оказывает выраженного влияния;

· нарушение функции печени;

· синдром Рейе у детей (угрожающая жизни энцефалопатия с поражением печени).

Взаимодействия:

· увеличение риска развития кровотечений при сочетании с другими антитромботическими ЛС и некоторыми растениями (антитромбоцитарной активностью обладают чеснок, зеленый чай, женьшень, гинко, конский каштан;

· ослабление антитромбоцитарного эффекта при одновременном использовании НПВС (ибупрофен);

· увеличение риска ульцерогенного действия при сочетании с НПВС или ГКС;

Индобуфен (Ибустрин). Эффекты обусловлены блокадой циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы, что приводит к уменьшению концентрации тромбоксана А-2 и относительному увеличению на этом фоне концентрации простациклина.

Применение - профилактика тромбозов (ИБС, цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз периферических и церебральных сосудов, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, ангиопатии на фоне сахарного диабета, нарушения липидного обмена, гемодиализ).

Применяется п/о для взрослых: 200-400 мг в сутки в 2 приема после еды; для длительного применения – 200 мг/сут. У пожилых больных дозы снижают в 2 раза.

Трифлюзал - препарат, схожий по своей химической структуре и действию с АСК, но в отличие от нее не увеличивающий времени кровотечения. Эксперты Европейского общества по профилактике инсульта сочли возможным уже сейчас рекомендовать трифлюзал в суточной дозе 600 мг в качестве альтернативного антитромбоцитарного препарата, хотя в других практических руководствах этот препарат пока не упоминается.

Дипиридамол (Курантил)- тормозит как первичную, так и вторичную агрегацию тромбоцитов. Среди предполагаемых механизмов действия указывают следующие:

1) торможение активности фосфодиэстеразы, которое ведет к увеличению содержания циклического АМФ в тромбоцитах;

2) стимуляция высвобождения простациклина эндотелиальными клетками;

3) торможение обратного захвата аденозина эритроцитами, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Аденозин стимулирует аденилатциклазу и таким образом увеличивает содержание циклического АМФ (цАМФ) в тромбоцитах. ЛС оказывает умеренное сосудорасширяющее действие, несколько снижает АД, незначительно увеличивает ЧСС, не влияя на сердечный выброс и сократительную способность миокарда.

Дипиридамол быстро всасывается при приеме внутрь: максимальная концентрация наблюдается через 1,5-2,0 часа, через 6 часов возникает резкое снижение концентрации препарата в крови. Метаболизируется в печени до моноглюкуронида и выделяется с калом.

Показания. Вторичная профилактика некардиоэмболического ишемического инсульта и ТИА (формы дипиридамола с замедленным высвобождением): изолированно или в сочетании с АСК.

Противопоказания. Обострение ИБС, распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, суб­аортальный стеноз, декомпенсированная СН, выраженная гипотензия, выраженная АГ, тяжелая аритмия, геморрагический диатез, повышенный риск кровотече­ния, ХОБЛ, ХПН, печеночная недостаточность.

Побочные эффекты. Тошнота, голово­кружение, головная боль, миалгия, гипотензия, прилив крови к лицу, сердцебиение; редко: при применении больших доз дипиридамола (225 мг) возможно развитие синдрома «обкрадывания» и ухудшение течения ИБС.

Взаимодействие. Усиливает действие НА, АСК, вазодилататоров; следует избегать совместного назначе­ния с антацидами; производные метилксантина (эуфиллин) являются антагонистами и могут ослабить сосудорасширяющее действие.

Дозы и применение. П/о 300-600 мг/сут в 3-4 приема до еды; В/в применение только в диагностических целях.

Агренокс (капсулы, с модифицированным высвобождением, содержит: табл. АСК, 25 мг, пеллеты дипиридамола, 200 мг). Используют для вторичной профилактики п/о по 1 капсуле 2 р/сутки во время еды.

Назначение вышеперечисленных антиагрегантов не требуют тщательного лабораторного контроля.

Тиклопидин (Тиклид) производное тиенопиридина, ингибитор аденозиновых Р2Y12 рецепторов, в результате чего подавляется АДФ-зависимое связывание фибриногена с мембраной тромбоцитов. К настоящему времени не существует никаких предпосылок к тому, чтобы в случае подозрений на "резистентность" к клопидогрелю использовать тиклопидин (предшественник клопидогреля), который действует сходным с клопидогрелом образом, но характеризуется худшими, чем у клопидогреля, переносимостью и безопасностью при длительном применении. Тиклопидин назначают при непереносимости клопидогреля у больных ОКС без и после стентирования в сочетании с АСК и у перенесших ишемический инсульт или ТИА при непереносимости АСК. Используется нагрузочная доза 500 мг и поддерживающая 250 мг 2 раза в сутки через 12 часов.

Клопидогрель (Плавикс)- представляет собой специфический и сильнодействующий ингибитор агрегации тромбоцитов. ЛС селективно подавляет связывание аденозинфосфата с его рецептором на тромбоцитах и активацию комплекса ГП IIb/IIIа под действием АДФ, ингибируя агрегацию тромбоцитов. Такое действие оказывает активный метаболит клопидогреля, который еще не выделен. Препарат также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности освобожденным АДФ. ЛС необратимо связывается с АДФ-рецепторами, следовательно, тромбоциты, подвергающиеся воздействию клопидогреля, остаются пораженными на протяжении всей их жизни, а восстановление нормальной функции производится по мере обновления тромбоцитов (через 7-10 дней).

Клопидогрель выпускается в таблетках по 75 мг и 300 мг для нагрузочной дозы. Клопидогрель быстро всасывается из пищеварительного тракта. Прием пищи и антацидов не влияет на всасывание. Максимальная концентрация ЛС достигается уже через 1 час после перорального применения.

После однократного приема 75 мг клопидогреля уже через 2 часа АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов уменьшается на 24-25%, а при ежедневном использовании препарата в дозе 75 мг эффект постепенно нарастает. Через 3-4 дня АДФ-стимулированная агрегация тромбоцитов снижается до 40-60% и в дальнейшем сохраняется на стабильном уровне на протяжении всего периода терапии клопидогрелем. Показатель возвращается к исходному уровню примерно на 7-й день после прекращения лечения. Синдром отмены отсутствует.

Нагрузочная доза клопидогреля 300 мг в первые сутки приводит к значительному угнетению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов уже через 2 часа. Эффект развивается быстрее, чем от дозы 75 мг клопидогреля или 500 мг тиклопидина.

При приеме 75 мг клопидогреля в сочетании с 325 мг аспирина тромбообразование с использованием тромбоцитов снижается на 70%.

Показания к применению клопидогреля: ОКС (нагрузочная доза 300-600 мг в первые сутки с последующим переходом на поддерживающую дозу 75 мг один раз в день в течение 9-12 месяцев. Клопидогрель следует назначать пациентам с ОКС, которым запланирована коронароангиография, после аортокоронарного шунтирования, до и после чрескожной коронарной ангиопластики (600 мг нагрузочная и 150 мг поддерживающая доза в течение 1 недели) и стентирования коронарных артерий.

После коронарного стентирования или при ОКС клопидогрель применяют в комбинации с АСК в течение определенного срока (9-12 месяцев). Комбинированная терапия двумя препаратами при стабильной стенокардии не обоснованы.

При одновременном применении АСК и клопидогреля перед операцией коронарного шунтирования и другими крупными хирургическими вмешательствами клопидогрель следует отменить за 5-7 суток. Применение лекарственного средства в качестве монотерапии показано при невозможности использовать АСК из-за аллергии или желудочно-кишечных расстройств в ответ на прием лекарственного средства.

Побочные явления при приеме клопидогреля встречаются гораздо реже, чем при приеме тиклопидина. Особенно это касается желудочно-кишечных расстройств, аллергических реакций, нейтро - и тромбоцитопении. Отмечены случаи геморрагических явлений.

Прасугрель (Эффиент) - в отличие от клопидогреля, быстрее метаболизирующийся в печени. Активный метаболит необратимо ингибирует рецептор P2Y₁₂. Причем он образуется быстрее и в больших концентрациях, чем активный метаболит клопидогреля. Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема. Это предполагает, что для достижения терапевтического действия прасугреля не требуется его заблаговременное применение. Нагрузочная доза составляет 60 мг, поддерживающая - 10 мг в сутки. Преимущества прасугреля перед клопидогрелем во влиянии на отдаленные исходы (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный ИМ, инсульт) были доказаны в исследовании TRITON-TIMI 38.

Еще более перспективным, по-видимому, является применение препарата Тикагрелор (Брилинта), который, в отличие от клопидогреля, не является пролекарством, его фармакокинетика в значительно меньшей степени зависит от индивидуальных особенностей больного. По данным исследования PLATO, обратимый прямой ингибитор P2Y12 рецепторов тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и 90 мг 2 раза в день) превзошел клопидогрел во влиянии на частоту сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта, не уступив ему в безопасности у больных с ОКС. Эффективность тикагрелора выше, чем клопидогрела, и она не зависит от генетического полиморфизма.

Кангрелор, обладает следующими особенностями: это препарат для в/в введения с обратимым действием и коротким периодом полужизни (от 3 до 5 минут). Он вызывает близкое к полному подавление активности тромбоцитов с очень быстрым наступлением этого эффекта. В результате того что антитромбоцитарное действие гангрелора после его введения может полностью прекращаться через 30-50 минут. Однако 2 клинических испытания были прекращены на уровне III фазы из-за отсутствия преимущества ЛС. Временный комитет по обзору результатов исследований рекомендовал производителю сосредоточиться на исследовании кратковременного применения кангрелора в тех случаях, когда не могут использоваться пероральные препараты, или когда желательно применять препарат с коротким периодом полувыведения.